藥物性肝損傷診斷

時間：2017-06-27 16:53:11 崇基15由分享

　　有人說，肝臟就像一塊充滿血液的嫩豆腐。它雖然是人體最大、最重要的臟器，但有時也十分脆弱，你知道藥物性肝損傷診斷是什么嗎?下面是學習啦小編為你整理的藥物性肝損傷診斷的相關內(nèi)容，希望對你有用!

　　藥物性肝損傷診斷

　　藥物性肝病診斷是排除性診斷。參考新英格蘭雜志(N EnglJ Med，2006;354:731-739)文獻，可按照右圖所示流程進行診斷。

　　目前臨床上參考的診斷標準有日本“藥物與肝”研究會診斷標準1978 、1988年，Danan提出了“藥物性肝損傷歐洲共識會診斷標準”、1993年國際共識會通過改良的Danan方案、1997年，Maria方案、2003年DDW-Japan日本肝病學會方案等。這些診斷標準所列的參考指標包括服藥至肝損出現(xiàn)的時間規(guī)律性、停藥后肝臟生化指標迅速改善的病程、能排除其它病因或疾病所致的肝損傷、再次用藥后，迅速激發(fā)肝損傷，ALT至少升高至正常范圍上限的2倍以上。臨床上對藥物性肝病診斷的基本條件包括有藥物暴露史和相適應的潛伏期(通常1-4周)、排除其他原因或疾病所致的肝功能損傷、停藥后，肝功能指標應有所改善;參考條件包括有肝外系統(tǒng)表現(xiàn)、嗜酸性粒細胞增多(大于6%)、相關藥物致敏的巨噬細胞移動抑制試驗及 (或)淋巴細胞轉(zhuǎn)化試驗等免疫學檢查陽性、有藥物性肝病的組織學改變、偶爾因再次給藥，迅速激發(fā)肝病復發(fā)。

　　藥物性肝病診斷的結(jié)論用非?？赡?、很可能、可能、不象、無關等表述，而沒有確診的診斷。

　　藥物性肝損傷的發(fā)病機制

　　要了解藥物致肝損傷的機制，首先需了解藥物在肝臟中的代謝特點。通常經(jīng)消化道吸收的藥物，經(jīng)過門靜脈進入肝臟。肝臟是藥物聚集、轉(zhuǎn)化、代謝的重要器官，大多數(shù)藥物在肝內(nèi)的代謝過程包括轉(zhuǎn)化與結(jié)合兩個時相即Ⅰ相代謝及Ⅱ相代謝。Ⅰ相代謝反應主要包括氧化、還原和水解反應，藥物經(jīng)過此相反應后極性增高，即水溶性增大，易于排出體外，參與Ⅰ相代謝的酶主要是細胞色素P450(CYP);Ⅱ相代謝反應主要為結(jié)合反應，經(jīng)過此相反應后，藥物可與葡萄糖醛酸、甲基、硫基、甘氨酸等基團結(jié)合，形成極性更強的物質(zhì)，通過膽汁或尿液排出體外。有些藥物僅需Ⅰ相代謝，有些藥物則需要Ⅰ相及Ⅱ相代謝才能完成。肝臟中Ⅰ相及Ⅱ相代謝酶的基因在人群中具有為多態(tài)性，因此，不同個體對藥物的耐受性及敏感性也有很大差異。在有些個體，有些藥物在此代謝過程中會產(chǎn)生有毒或致癌的物質(zhì)，進一步造成肝損傷，或原本不具抗原性的藥物，在肝內(nèi)轉(zhuǎn)化后形成具有抗原性的代謝產(chǎn)物，引起免疫性肝損傷。

　　藥物主要通過兩種機制來造成肝損傷：

　?、?藥物及其中間代謝產(chǎn)物對肝臟的直接毒性作用：

　　藥物經(jīng)CYP代謝產(chǎn)生的親電子基、自由基等活性代謝產(chǎn)物，通常與谷胱甘肽(GSH)結(jié)臺而解毒.并不產(chǎn)生肝損傷。但過量服藥或遺傳性藥物代謝異常時，親電子基、自由基等活性代謝產(chǎn)物大量生成，耗竭了肝內(nèi)的GSH，并且通過與細胞膜磷脂質(zhì)的不飽和脂肪酸結(jié)臺發(fā)生脂質(zhì)過氧化反應。造成膜的損害、鈣-ATP的自穩(wěn)性受到破壞，使線粒體損傷、肝細胞壞死;親電子基團還可通過與肝細胞蛋白半胱氨酸殘基的琉基、賴氨酸殘基的氨基等親核基團共價結(jié)合，致肌動蛋白凝聚而細胞骨架破壞，使細胞膜失去其化學及生理特性而產(chǎn)生細胞壞死。藥物及其代謝產(chǎn)物亦可干擾細胞代謝的某個環(huán)節(jié)，影響蛋白的合成或膽汁酸的正常分泌，使肝細胞損傷或/和膽汁淤積。這類藥物性肝損傷是劑量依賴性的、可以預測的，并在動物身上可以復制出來。

　?、跈C體對藥物的特異質(zhì)反應(idiosyncracy),包括過敏性(免疫特異質(zhì))及代謝性(代謝特異質(zhì))。前者主要是由于藥物或其活性代謝產(chǎn)物作為半抗原，與內(nèi)源性蛋白質(zhì)結(jié)合形成具有免疫原的自身抗體，可誘導肝細胞死亡或被破壞;這種免疫原還可以被CD4+細胞識別，誘導產(chǎn)生一些細胞因子，進一步激活CD8+T細胞，引起Fas或穿孔素介導的肝細胞凋亡、細胞損傷。后者主要與個體藥物代謝酶遺傳多態(tài)性，出現(xiàn)對藥物代謝能力降低，使藥物原型或/和中間代謝產(chǎn)物蓄積，產(chǎn)生對肝細胞的毒性。機體對藥物的特異質(zhì)反應所誘導的DILI與用藥劑量和療程無相關性，此種肝臟損傷僅發(fā)生在個別或少數(shù)人身上，對大多數(shù)人是安全的，是不可預測的，在實驗動物模型上也常無法復制出來。

　　藥物性肝損傷的疾病預后

　　一般來說，急性藥物性肝損害如能及時診斷、及時停藥，預后多數(shù)良好。經(jīng)適當治療后，大多數(shù)于1～3個月內(nèi)肝功能逐漸恢復正常。少數(shù)發(fā)生急性重型肝炎、急性脂肪肝者，需人工肝支持或肝移植治療，病死率較高;慢性藥物性肝損害，臨床表現(xiàn)隱匿，常常不能及時診斷和停藥而預后不好。慢性肝內(nèi)膽汁淤積，輕者預后較好，重者黃疸遷延而發(fā)展到膽汁淤積性肝硬化后，預后較差。