藥物性肝損傷的原因有哪些

　　在藥物的使用過程中，除了治病，同時(shí)也會對身體帶來損傷，肝作為最大的排毒器官，在用藥的同時(shí)，要謹(jǐn)防因?yàn)樗幬镞^量而導(dǎo)致肝損傷，那么藥物性肝損傷的原因有哪些你知道嗎?下面是學(xué)習(xí)啦小編為你整理的藥物性肝損傷的原因有哪些的相關(guān)內(nèi)容，希望對你有用!

　　藥物性肝損傷的原因

　　要了解藥物致肝損傷的機(jī)制，首先需了解藥物在肝臟中的代謝特點(diǎn)。通常經(jīng)消化道吸收的藥物，經(jīng)過門靜脈進(jìn)入肝臟。肝臟是藥物聚集、轉(zhuǎn)化、代謝的重要器官，大多數(shù)藥物在肝內(nèi)的代謝過程包括轉(zhuǎn)化與結(jié)合兩個(gè)時(shí)相即Ⅰ相代謝及Ⅱ相代謝。Ⅰ相代謝反應(yīng)主要包括氧化、還原和水解反應(yīng)，藥物經(jīng)過此相反應(yīng)后極性增高，即水溶性增大，易于排出體外，參與Ⅰ相代謝的酶主要是細(xì)胞色素P450(CYP);Ⅱ相代謝反應(yīng)主要為結(jié)合反應(yīng)，經(jīng)過此相反應(yīng)后，藥物可與葡萄糖醛酸、甲基、硫基、甘氨酸等基團(tuán)結(jié)合，形成極性更強(qiáng)的物質(zhì)，通過膽汁或尿液排出體外。有些藥物僅需Ⅰ相代謝，有些藥物則需要Ⅰ相及Ⅱ相代謝才能完成。肝臟中Ⅰ相及Ⅱ相代謝酶的基因在人群中具有為多態(tài)性，因此，不同個(gè)體對藥物的耐受性及敏感性也有很大差異。在有些個(gè)體，有些藥物在此代謝過程中會產(chǎn)生有毒或致癌的物質(zhì)，進(jìn)一步造成肝損傷，或原本不具抗原性的藥物，在肝內(nèi)轉(zhuǎn)化后形成具有抗原性的代謝產(chǎn)物，引起免疫性肝損傷。

　　藥物主要通過兩種機(jī)制來造成肝損傷：

　　① 藥物及其中間代謝產(chǎn)物對肝臟的直接毒性作用：

　　藥物經(jīng)CYP代謝產(chǎn)生的親電子基、自由基等活性代謝產(chǎn)物，通常與谷胱甘肽(GSH)結(jié)臺而解毒.并不產(chǎn)生肝損傷。但過量服藥或遺傳性藥物代謝異常時(shí)，親電子基、自由基等活性代謝產(chǎn)物大量生成，耗竭了肝內(nèi)的GSH，并且通過與細(xì)胞膜磷脂質(zhì)的不飽和脂肪酸結(jié)臺發(fā)生脂質(zhì)過氧化反應(yīng)。造成膜的損害、鈣-ATP的自穩(wěn)性受到破壞，使線粒體損傷、肝細(xì)胞壞死;親電子基團(tuán)還可通過與肝細(xì)胞蛋白半胱氨酸殘基的琉基、賴氨酸殘基的氨基等親核基團(tuán)共價(jià)結(jié)合，致肌動蛋白凝聚而細(xì)胞骨架破壞，使細(xì)胞膜失去其化學(xué)及生理特性而產(chǎn)生細(xì)胞壞死。藥物及其代謝產(chǎn)物亦可干擾細(xì)胞代謝的某個(gè)環(huán)節(jié)，影響蛋白的合成或膽汁酸的正常分泌，使肝細(xì)胞損傷或/和膽汁淤積。這類藥物性肝損傷是劑量依賴性的、可以預(yù)測的，并在動物身上可以復(fù)制出來。

　　②機(jī)體對藥物的特異質(zhì)反應(yīng)(idiosyncracy),包括過敏性(免疫特異質(zhì))及代謝性(代謝特異質(zhì))。前者主要是由于藥物或其活性代謝產(chǎn)物作為半抗原，與內(nèi)源性蛋白質(zhì)結(jié)合形成具有免疫原的自身抗體，可誘導(dǎo)肝細(xì)胞死亡或被破壞;這種免疫原還可以被CD4+細(xì)胞識別，誘導(dǎo)產(chǎn)生一些細(xì)胞因子，進(jìn)一步激活CD8+T細(xì)胞，引起Fas或穿孔素介導(dǎo)的肝細(xì)胞凋亡、細(xì)胞損傷。后者主要與個(gè)體藥物代謝酶遺傳多態(tài)性，出現(xiàn)對藥物代謝能力降低，使藥物原型或/和中間代謝產(chǎn)物蓄積，產(chǎn)生對肝細(xì)胞的毒性。機(jī)體對藥物的特異質(zhì)反應(yīng)所誘導(dǎo)的DILI與用藥劑量和療程無相關(guān)性，此種肝臟損傷僅發(fā)生在個(gè)別或少數(shù)人身上，對大多數(shù)人是安全的，是不可預(yù)測的，在實(shí)驗(yàn)動物模型上也常無法復(fù)制出來。

　　藥物性肝損傷的預(yù)防

　　1、嚴(yán)格掌握治療的適應(yīng)癥和禁忌癥，嚴(yán)格按照劑量和療程服用。例如成人服用對乙酰氨基酚24小時(shí)內(nèi)的劑量不應(yīng)超過2克，用于解熱連續(xù)使用不得超過3天，超過此量易導(dǎo)致患者出現(xiàn)黃疸、急性中毒性肝壞死，嚴(yán)重者可致昏迷甚至死亡。

　　2、肝功能不全患者用藥應(yīng)使用對肝臟影響小或經(jīng)腎臟排泄的藥物，用前查看藥品說明書[不良反應(yīng)]、[注意事項(xiàng)]、[禁忌]等項(xiàng)目中是否有肝功能異常慎用的 提示，必要時(shí)建議更換藥品。例如此類患者合并風(fēng)濕性心臟病、心功能不全應(yīng)用強(qiáng)心藥時(shí)，不宜用洋地黃毒苷，宜用地高辛;因?yàn)榍罢咭讓?dǎo)致蓄積中毒，劑量難于掌握;后者主要經(jīng)腎臟排泄，不易產(chǎn)生蓄積中毒。

　　3、患者需聯(lián)合用藥時(shí)，種類不宜過多，避免因藥物之間的相互作用加重肝毒性。例如別嘌醇與巰基嘌呤合用可增加藥物的肝毒性，導(dǎo)致患者死亡。服用傷肝藥物期間不宜飲酒，因乙醇也可加重藥物的肝毒性。

　　4、長期服傷肝藥物者應(yīng)注意觀察是否出現(xiàn)不良反應(yīng)，定期檢查肝功能，出現(xiàn)異常立即停藥，及時(shí)咨詢醫(yī)生更換藥品，并配合保肝藥物的治療。

　　藥物性肝損傷的治療

　　治療原則包括立即停用有關(guān)或可疑藥物(治療關(guān)鍵)、促進(jìn)致肝損藥物清除和應(yīng)用解毒劑、應(yīng)用肝細(xì)胞保護(hù)劑、治療肝功能衰竭。

　?、帕⒓赐Ｋ帲阂坏┐_診或懷疑與藥有關(guān)，應(yīng)立即停用一切可疑的損肝藥物，多數(shù)病例在停藥后能恢復(fù)。

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　?、僮⒁庑菹ⅲ瑢χ匕Y患者應(yīng)絕對臥床休息。

　　②補(bǔ)充足量熱量、足量的蛋白質(zhì)、多種維生素如維生素C、E、B等以利肝細(xì)胞修復(fù)和再生。

　?、墙舛局委煟杭毙灾卸镜幕颊呖刹扇∠次?、導(dǎo)瀉、活性炭吸附等措施消除胃腸殘留的藥物，采用血液透析、腹腔透析、血液灌流、血漿置換等方法快速去除體內(nèi)的藥物;解毒劑的應(yīng)用:包括非特異性如谷胱甘肽、N-乙酰半胱氨酸、硫代硫酸納、甾體類激素、UDCA 、S-腺苷蛋氨酸、多烯磷脂酰膽堿等及特異性螯合劑如二巰丙醇、青霉胺、 巰丁二 酸、巰乙胺、依地酸鈣鈉等。

　?、瓤寡妆８沃委煟焊鶕?jù)患者的臨床情況可適當(dāng)選擇抗炎保肝藥物治療，包括以抗炎保肝為主的甘草酸制劑類、水飛薊素類、抗自由基損傷為主的硫普羅寧、還原型谷胱甘肽、N-乙酰半胱氨酸、保護(hù)肝細(xì)胞膜為主的多烯磷脂酰膽堿 、促進(jìn)肝細(xì)胞代謝：腺苷蛋氨酸、葡醛內(nèi)酯、復(fù)合輔酶、門冬氨酸鉀鎂、促進(jìn)肝細(xì)胞修復(fù)、再生的促肝細(xì)胞生長因子、促進(jìn)膽紅素及膽汁酸代謝的腺苷蛋氨酸、門冬氨酸鉀鎂、熊去氧膽酸等。一些中藥制劑如護(hù)肝寧、護(hù)肝片、雙環(huán)醇、、五酯膠囊等也可選擇。癥狀嚴(yán)重者、重度黃疸在沒有禁忌癥的情況下可短期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療。原則上要盡可能的精簡用藥。

　　⑸肝衰竭的治療：包括內(nèi)科支持治療、必要時(shí)可考慮人工肝支持療法。對病情嚴(yán)重，進(jìn)展較快者，肝移植可能是唯一有效的治療措施。

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