反義藥物的定義

時(shí)間：2017-06-29 18:21:40 崇基15由分享

　　反義藥物主要指反義寡核苷酸，那么你想知道反義藥物的定義嗎?下面是學(xué)習(xí)啦小編為你整理的反義藥物的定義的相關(guān)內(nèi)容，希望對(duì)你有用!

　　反義藥物的定義

　　反義技術(shù)(antisense technology)是近些年來(lái)發(fā)展的一種全新的藥物設(shè)計(jì)方法，主要是根據(jù)堿基互補(bǔ)配對(duì)原則和核酸雜交原理，利用人工合成、天然存在的互補(bǔ)寡核苷酸片段，與目的基因(單鏈、雙鏈DNA)或信使核糖核酸(mRNA)的特定序列相結(jié)合，從基因復(fù)制、轉(zhuǎn)錄、剪接、轉(zhuǎn)運(yùn)翻譯等水平上調(diào)節(jié)靶基因的表達(dá)，干擾遺傳信息從核酸向蛋白質(zhì)的傳遞，從而達(dá)到抑制、封閉或破壞靶基因的目的[1-2] 。利用這一技術(shù)開(kāi)發(fā)的藥物稱(chēng)為反義藥物，通常是指反義寡核苷酸，即人工合成的DNA或RNA單鏈片段，主要包括反義DNA(AS-ODN)，反義RNA(ASON)，多肽核酸(PNA)，核酶(ribozyme)等。

　　反義藥物的優(yōu)缺點(diǎn)

　　優(yōu)點(diǎn)

　　特異性較強(qiáng)，一個(gè)15聚體的反義寡核苷酸含有30-45氫鍵，而低分子的傳統(tǒng)藥物(200-600u)與靶點(diǎn)一般只形成1-4個(gè)鍵;

　　信息量較大，遺傳信息從DNA-RNA-蛋白質(zhì)，用互補(bǔ)寡核苷酸阻斷某種蛋白的合成是很準(zhǔn)確的;

　　反義藥物以核酸為靶點(diǎn)，與蛋白質(zhì)作為靶點(diǎn)比較，更易合理設(shè)計(jì)新藥物。由于作用于遺傳信息傳遞的上游，所需藥量較低，副作用可能較少。

　　缺點(diǎn)

　　劑量依賴(lài)性的副作用 ,包括脾腫大、血小板減少、免疫刺激、肝中酶 (天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶 ,丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶 )水平升高、部分凝血致活酶的活化時(shí)間延長(zhǎng)和補(bǔ)體的活化等。

　　反義藥物的研究進(jìn)展

　　反義藥物研究始于1978年，以后隨著人類(lèi)基因組計(jì)劃的飛速發(fā)展以及針對(duì)某些發(fā)病率高又暫無(wú)有效治療藥物的疾病，反義藥物治療的研究興趣逐年高漲。目前已經(jīng)證實(shí)許多疾病的病因與基因有關(guān)。

　　第一代反義藥物

　　第一代反義藥物是由合成DNA單體制成的。它經(jīng)修飾后僅含一種硫磺物質(zhì)，以替代核苷酸之間磷酸連接的氧分子。迄今，由于這種稱(chēng)作硫代磷酸酯變體的硫代磷酸醋寡脫氧核昔酸(PS-ODN)在遇到組織核酸酶時(shí)能提高藥物的穩(wěn)定性，并且能延長(zhǎng)血槳的半衰期，所以它廣泛應(yīng)用于多數(shù)寡脫氧核苷酸類(lèi)藥品中。由于它們對(duì)靶RNA的結(jié)合親和力較弱并對(duì)核酸酶消化產(chǎn)生連續(xù)的不適當(dāng)抗性，所以它們的主要問(wèn)題是相對(duì)缺乏潛能。

　　面對(duì)DNA寡脫氧核苷酸制劑在臨床試驗(yàn)中出現(xiàn)的種種問(wèn)題，許多制藥公司并未氣餒，在繼續(xù)進(jìn)行臨床研究的基礎(chǔ)上，還進(jìn)行了多種嘗試，例如通過(guò)增加針對(duì)核糖的2’-O-烷基化(2’MDE)修飾、嗎啉化、磷酰胺酯化(NPs)、肽核酸(PNA)核酸鎖(LNA)、六環(huán)核酸或三環(huán)DNA等多種方式，對(duì)反義藥物的骨架結(jié)構(gòu)進(jìn)行適當(dāng)修飾，從而提高了反義藥物的靶標(biāo)親和力、核酸酶抗性，減少其毒劇作用，避免產(chǎn)生免疫反應(yīng);另外，還通過(guò)對(duì)一些重要的化學(xué)制劑改造，改善反義藥物的穩(wěn)定性，增加了口服、灌腸等新給藥途徑。從而推出了第二代反義藥物[5] 。

　　第二代反義藥物

　　第二代反義藥物包括2’-O-烷基硫代磷酸酯藥物和2’-O-甲基與嗎啉類(lèi)似物藥物。有些公司把2’MOE化合物加入到寡脫氧核苷酸制劑中。含有全或部分2’MOE衍生單體的寡脫氧核苷酸制劑可以提高藥物潛能和通過(guò)減少免疫刺激提高耐受性，增加對(duì)核酸酶降解的抗性，有助于減少用藥量和延長(zhǎng)用藥間隔時(shí)間。但是，研究人員在研究中發(fā)現(xiàn)，與DNA寡脫氧核苷酸制劑相比，盡管含有2’MOE的寡脫氧核苷酸制劑提高了穩(wěn)定性，但是表明僅在與DNA結(jié)合的親和力方面有一定的改進(jìn)。MBO作為第二代反義化合物，其應(yīng)用剛剛開(kāi)始，其潛在作用還有待進(jìn)一步探索[5] 。

　　為進(jìn)一步改進(jìn)反義寡核苷酸的性質(zhì)，克服第一代反義藥物的缺點(diǎn)，以磷酸二醋寡脫氧核苷酸為基礎(chǔ)，設(shè)計(jì)了嵌合性的寡核苷酸，由于這些嵌合性寡核苷酸包含多種類(lèi)型的骨架形式，所以稱(chēng)之為混合骨架寡核昔酸(MBO)。與磷酸二醋寡脫氧核苷酸相比，眾多經(jīng)過(guò)精心設(shè)計(jì)的MOB，尤其是雜合寡核苷酸反義效價(jià)有所提高，安全性亦有所改善，已顯示出良好的應(yīng)用前景。MOB作為第二代反義藥物，其應(yīng)用剛剛開(kāi)始，其潛在作用還有待進(jìn)一步探索[2] 。

　　第三代反義藥物

　　第三代反義藥物分為2類(lèi):一類(lèi)是雙鏈短干擾RNA(siRNA)，另一類(lèi)是單鏈核酸鎖(LNA)寡核昔苷酸。在細(xì)胞培養(yǎng)的轉(zhuǎn)染制劑提呈過(guò)程中，對(duì)于靶mRNA和蛋白，用低于1納米摩爾濃度的雙鏈siRNA和單鏈LNA寡核苷酸都產(chǎn)生重要的還原反應(yīng)。與第一代和第二代反義藥物相比，盡管在體內(nèi)試驗(yàn)中都能到達(dá)作用的部位，但這第三代反義藥物的藥效要明顯得多，并且預(yù)示著良好的臨床應(yīng)用前景。遺憾的是，未經(jīng)修飾的siRNA在體內(nèi)具有不穩(wěn)定性，在循環(huán)過(guò)程中雙鏈體易解旋并受到核酸酶的降解。