促排卵藥物的研究及問題探討

　　摘　要：近幾十年來，生殖內(nèi)分泌學(xué)發(fā)展迅速，誘發(fā)排卵藥物更是層出不窮。超促排卵打破了生理周期一個(gè)月只排一個(gè)卵的局限，增加了獲卵數(shù)，從而提高了妊娠率。隨著促排卵藥物的改進(jìn)和不斷純化，在一定程度上減少了藥物的副作用，但是還有很多問題沒有完全解決，如子宮內(nèi)膜發(fā)育不同步、黃體功能不足(LPD)及卵巢腫瘤等。筆者主要從以上問題出發(fā)來探討其現(xiàn)狀。

　　關(guān)鍵詞：排卵誘導(dǎo) 激素 細(xì)胞因子　LPD

　　1 超促排卵的原理

　　超排卵技術(shù)的機(jī)制基于卵子發(fā)生，卵泡生成的基本理論，但又有別于生理周期的排卵。卵母細(xì)胞發(fā)育過程大致為原始生殖細(xì)胞的遷移分化形成始基卵泡，然后始基卵泡啟動(dòng)生長，最終發(fā)育成熟并排卵。人類出生時(shí)始基卵泡數(shù)量約為30～50萬個(gè)，而能夠發(fā)育成熟并排卵的不過400個(gè)左右，因此大部分的卵泡在生長過程都發(fā)生凋亡和閉鎖。促性腺激素制劑以及垂體降調(diào)節(jié)素的應(yīng)用實(shí)際上有效地控制了超排卵過程中的卵泡數(shù)量及卵子質(zhì)量，同時(shí)也調(diào)整子宮內(nèi)膜的容受性。超排卵與誘發(fā)排卵不同。后者是對(duì)無排卵、不規(guī)則排卵的患者通過直接或間接刺激卵泡發(fā)育，誘發(fā)排卵，獲取單個(gè)或少量卵子。而前者是針對(duì)有排卵的婦女，通過刺激卵巢多個(gè)卵泡發(fā)育，以獲取更多量的卵子。目前臨床上主要通過控制性的超排卵，以獲得數(shù)目適量的卵子，滿足體外受精的需要。

　　2 超促排卵存在的主要問題

　　2.1 子宮內(nèi)膜容受性不同步及胚胎植入障礙

　　在每個(gè)有排卵的月經(jīng)周期中子宮內(nèi)膜僅在極短的時(shí)期內(nèi)[在人正常月經(jīng)周期的20～24天，即黃體生成素(LH)高峰后的第7～11天]才允許胚泡植入稱為“著床窗”，此時(shí)子宮內(nèi)膜表現(xiàn)出最大的胚泡種植容受性，具體表現(xiàn)為特定細(xì)胞和分子事件的順序發(fā)生，且受細(xì)胞因子、蛋白分子的調(diào)控。特別在輔助生育技術(shù)(ART)中，成功的著床取決于在這一時(shí)期母體的接受性和胚胎侵入的高度協(xié)調(diào)，即卵泡的體外發(fā)育成熟必須與子宮內(nèi)膜的發(fā)育同步且在“著床窗”內(nèi)植入子宮，在植入子宮內(nèi)時(shí)必須要有基質(zhì)的溶解滋養(yǎng)細(xì)胞才能成功植入，基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)是參與細(xì)胞外基質(zhì)降解的關(guān)鍵酶，因此也是滋養(yǎng)層細(xì)胞侵襲行為調(diào)控的關(guān)鍵因子。

　　2.1.1 胞飲突。胞飲突(Pinopode，pp)是在種植窗期掃描電鏡下所見宮腔被覆上皮細(xì)胞膜頂端出現(xiàn)的膜突起。在自然周期，胞飲突成熟的時(shí)間與人類子宮內(nèi)膜種植窗期時(shí)間一致，而且有可能參與囊胚的著床過程，因此被認(rèn)為是子宮內(nèi)膜容受性的特異形態(tài)學(xué)標(biāo)志。關(guān)于胞飲突如何影響妊娠率有三種說法。Develioglu[1]認(rèn)為，在刺激周期，胞飲突出現(xiàn)提前1～2天，很可能代表了子宮內(nèi)膜著床窗的移動(dòng)，胚胎和內(nèi)膜發(fā)育的不同步，導(dǎo)致種植窗較早開放或較晚關(guān)閉，使周期的著床率較低。而Pauson RJ等[2]的研究發(fā)現(xiàn)：激素替代周期胞飲突推后出現(xiàn)，因此接受贈(zèng)卵者的著床率往往高于行控制性促超排卵(COH)的贈(zèng)卵者。Crues M等[3]則認(rèn)為克羅米芬誘導(dǎo)排卵通過減少了子宮內(nèi)膜胞飲突的數(shù)量從而影響妊娠率。

　　2.1.2 激素?！÷殉茬摅w激素(E2/P4)對(duì)哺乳動(dòng)物的胚泡著床具有啟動(dòng)作用，為胚泡的植入做好準(zhǔn)備。卵泡期雌激素可以調(diào)節(jié)子宮上皮細(xì)胞的增殖，黃體分泌的孕激素可以啟動(dòng)基質(zhì)細(xì)胞的增殖，而雌激素有加強(qiáng)基質(zhì)細(xì)胞增殖作用，此時(shí)上皮細(xì)胞停止增殖呈分化狀態(tài)，胚泡位點(diǎn)處的基質(zhì)細(xì)胞廣泛增殖分化成蛻膜細(xì)胞，子宮內(nèi)膜容受性建立。具體機(jī)制為雌、孕激素受體(ER、PR)下調(diào)，PR下調(diào)與整合素αvβ3直接相關(guān)，而整合素αvβ3被認(rèn)為是子宮內(nèi)膜容受性的標(biāo)記分子。P4能誘導(dǎo)大鼠子宮內(nèi)膜上皮細(xì)胞胞飲突起的出現(xiàn)。Ozcakir等研究發(fā)現(xiàn)，在GnRH-a控制性超排卵過程中，HCG日血清P/E2的比值>1，可能出現(xiàn)隱匿性LH峰，卵泡過早黃素化，臨床結(jié)局較差;血清E2/P比值在4.32～6.11區(qū)間，臨床妊娠率顯著增加，與以往研究結(jié)果相似。因此，在IVF-ET周期中由于卵巢的反應(yīng)性不同，E2過高或P相對(duì)不足或E2/P比值不當(dāng)，均可降低子宮內(nèi)膜的容受性，導(dǎo)致胚胎著床失敗[5]。

　　2.1.3 細(xì)胞因子。　在子宮內(nèi)膜表達(dá)的細(xì)胞因子中與內(nèi)膜容受性的形成、胚胎的著床密切相關(guān)的是IL-1和IL-6。有學(xué)者認(rèn)為[6]，IL-1可誘導(dǎo)上皮細(xì)胞黏附分子表達(dá)的增加，使上皮對(duì)胚泡的黏附性升高，調(diào)節(jié)子宮內(nèi)膜容受性。另外有研究發(fā)現(xiàn)，子宮內(nèi)膜上皮細(xì)胞表達(dá)的IL-1β與瘦素(leptin)都可以增加整合素的表達(dá)，并且IL-1β還可以使瘦素及其受體的表達(dá)量升高，從而表明瘦素是IL-1β調(diào)控整合素β3作用中的效應(yīng)分子，兩者在子宮內(nèi)膜容受性的形成及胚胎著床中發(fā)揮了重要作用。IL-6一方面具有直接調(diào)節(jié)胚泡穿過上皮細(xì)胞基底的能力，此外還能刺激子宮內(nèi)膜軟骨素硫酸多糖蛋白的合成和分泌，后者在胚泡生長和著床中具有重要作用，同時(shí)IL-6還有免疫營養(yǎng)作用，有利于妊娠及正常胎盤生長發(fā)育，在植入窗口期，其在子宮內(nèi)膜的分泌水平較高，此時(shí)抑制細(xì)胞免疫反應(yīng)的細(xì)胞因子發(fā)揮主導(dǎo)作用。

　　2.1.4 蛋白整合素(integrins)是一類普遍存在于細(xì)胞表面的跨膜糖蛋白，屬于細(xì)胞黏附分子大家族。其表達(dá)的特征性改變與滋養(yǎng)細(xì)胞入侵時(shí)間相平行，從而推測(cè)整合素αυβ3在母體與滋養(yǎng)細(xì)胞最初接觸過程中，可能參與子宮內(nèi)膜容受性的建立，因此，整合素已作為評(píng)價(jià)子宮內(nèi)膜容受性的一個(gè)有用標(biāo)志9]。Thomas等研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)IVF后妊娠的婦女子宮內(nèi)膜αυβ3表達(dá)量顯著高于非妊娠組，而且αυβ3陽性表達(dá)組的妊娠率為47%顯著高于Engmann最近統(tǒng)計(jì)的兩個(gè)IVF周期后的平均妊娠率38.2%。

　　胎盤蛋白是子宮內(nèi)膜表面分泌的一種糖蛋白，研究認(rèn)為胎盤蛋白可以通過抑制母體子宮內(nèi)膜自然殺傷(NK)細(xì)胞活性，從而達(dá)到子宮內(nèi)膜免于排斥胚胎的目的。胎盤蛋白14相對(duì)低濃度明顯與胚胎著床與妊娠的異常有關(guān)——可能是通過影響子宮內(nèi)膜容受性的形成來調(diào)控胚胎著床。有研究者指出 ，血清中胎盤蛋白14是評(píng)價(jià)子宮內(nèi)膜功能的最可靠指標(biāo)。研究還發(fā)現(xiàn)出現(xiàn)不規(guī)則的經(jīng)期陰道流血及血清胎盤蛋白14濃度降低的婦女，患習(xí)慣性流產(chǎn)的概率是經(jīng)血正常及胎盤蛋白14正常的婦女的5倍。精液中的胎盤蛋白14與母體子宮內(nèi)膜分泌的胎盤蛋白14促進(jìn)了子宮內(nèi)膜容受性的形成、受精卵的著床及胎盤發(fā)育，抑制了母體的抗胎兒同種異型抗原的免疫排斥反應(yīng)。