鹽酸厄洛尼片的不良反應(yīng)
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鹽酸厄洛替尼片的不良反應(yīng)
由于臨床試驗(yàn)進(jìn)行的條件有很大不同，因此無法直接將一個藥物臨床試驗(yàn)與另一個藥物臨床試驗(yàn)中的不良反應(yīng)發(fā)生率進(jìn)行比較，也可能無法反映臨床實(shí)踐中觀察到的發(fā)生率。
厄洛替尼的安全性評估是基于1200 多例至少接受過一次150mg 厄洛替尼單藥治療患者的數(shù)據(jù)和300 多例接受過厄洛替尼100mg 或150mg 聯(lián)合吉西他濱治療患者的數(shù)據(jù)，以及1228例接受厄洛替尼聯(lián)合化療患者的數(shù)據(jù)。
來自于臨床試驗(yàn)中厄洛替尼單藥或聯(lián)合化療報告的不良反應(yīng)(ADR)總結(jié)如下。下表所列ADR 是發(fā)生率至少10%(厄洛替尼組)且較對照組高(³3%)的不良反應(yīng)。
服用厄洛替尼治療NSCLC、胰腺癌和其它晚期實(shí)體腫瘤的患者中有報告嚴(yán)重的不良反應(yīng)，包括致命的事件(參見【注意事項(xiàng)】警告-肺毒性和【用法用量】劑量調(diào)整)。
厄洛替尼單藥
NSCLC維持治療
一項(xiàng)雙盲、隨機(jī)、安慰劑對照的III 期研究(BO18192)中，889 例復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的晚期NSCLC 患者接受一線標(biāo)準(zhǔn)鉑類為基礎(chǔ)的化療后接受厄洛替尼150mg 每天一次或安慰劑治療，持續(xù)直至出現(xiàn)疾病進(jìn)展、不可接受的毒性或死亡事件為止。厄洛替尼治療組報告的最頻繁的不良反應(yīng)為皮疹和腹瀉(所有級別，分別為49%和20%)，大多數(shù)為I/II 級，可控制的，無須干預(yù)治療。III 級的皮疹和腹瀉分別為6% 和1.8%。沒有觀察到IV 級的皮疹或腹瀉。因?yàn)槠ふ詈透篂a導(dǎo)致厄洛替尼停藥的的患者百分比分別為1% 和<1%。因?yàn)槠ふ詈透篂a需要進(jìn)行劑量調(diào)整(中斷或減量)的患者百分比8.3%和3%。在發(fā)生皮疹的厄洛替尼治療患者中，兩周內(nèi)發(fā)生皮疹者占66%，在一個月內(nèi)發(fā)生者占81%。
在維持治療研究中，接受厄洛替尼單藥治療的患者出現(xiàn)了肝功能檢查異常(包括丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST)和膽紅素升高)。厄洛替尼組和安慰劑組治療患者發(fā)生2 級(>2.5 – 5.0 x ULN) ALT 升高的患者分別占2%和1%，3 級(>5.0 – 20.0 x ULN) ALT升高的患者分別占1%和0%。厄洛替尼治療組出現(xiàn)2 級(>1.5-3.0 x ULN)和3 級 (>3.0-10.0 xULN)膽紅素升高的患者分別占4%和[1%，與之相比，這兩事件在安慰劑組均<1%。若肝功能出現(xiàn)嚴(yán)重變化，則應(yīng)中斷或停止厄洛替尼給藥(參見【用法用量】)。
NSCLC二/三線治療
一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照的III 期研究(BR.21)中，731 例既往至少一個化療方案失敗的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC 患者按2:1 的比例隨機(jī)接受每日一次口服厄洛替尼150mg或者安慰劑治療，直到疾病進(jìn)展或有不能接受的毒性反應(yīng)。該研究中報告的不良反應(yīng)見表2。
最常見的不良反應(yīng)是皮疹(75%)和腹瀉(54%)。程度多為I 級或II 級，無需干預(yù)即可獲得控制。厄洛替尼治療的患者III/IV 級皮疹和腹瀉發(fā)生率分別為9%和6%。厄洛替尼治療的患者因皮疹或腹瀉而終止試驗(yàn)的比例均為1%。分別有6%和1%的患者因皮疹和腹瀉需要減量。BR.21 中出現(xiàn)皮疹的中位時間為8 天，出現(xiàn)腹瀉的中位時間為12 天。
厄洛替尼150mg 單藥治療的NSCLC 患者中可觀察到肝功能檢查異常(包括谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)和膽紅素升高)。升高主要為一過性或與肝臟轉(zhuǎn)移有關(guān)。厄洛替尼和安慰劑治療患者出現(xiàn)II 級ALT 升高(>2.5-5.0 倍正常上限)分別為4%和<1%。厄洛替尼治療患者中未出現(xiàn)III 級ALT 升高(>5.0-20.0 倍正常上限)。肝功能異常嚴(yán)重時要考慮劑量減量或暫停治療(參見【用法用量】劑量調(diào)整)。
在一項(xiàng)厄洛替尼單藥治療晚期NSCLC 的單組、非對照國際多中心臨床研究(TRUST)的中期分析中，總結(jié)了6578 例患者的安全性數(shù)據(jù)，結(jié)果沒有發(fā)現(xiàn)新的安全性信號。厄洛替尼治療相關(guān)的皮疹發(fā)生率為71%,其中III/IV 級皮疹為12%。厄洛替尼嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生率為4%。有5%的患者因不能耐受不良反應(yīng)而提前終止厄洛替尼治療;在509 例入選的中國患者中，皮疹發(fā)生率為84%，III/IV 級皮疹的發(fā)生率為4%。僅3 例(<1%)患者出現(xiàn)厄洛替尼治療治療相關(guān)的嚴(yán)重不良反應(yīng)。6 例(1%)患者因不良反應(yīng)提前了終止厄洛替尼治療。
在一項(xiàng) 154 名患者參加的開放性隨機(jī) III 期研究 ML20650 中，對 75 名 EGFR 激活突變的 NSCLC 患者使用本品一線治療的安全性進(jìn)行了評估，未發(fā)現(xiàn)新的安全性信號。
在研究ML20650 中，使用本品治療的患者最常見的不良反應(yīng)為皮疹和腹瀉(分別為80%和 57%，所有分級)，大部分為 I 級或 II 級，不需干預(yù)即可控制。III 級皮疹和腹瀉的發(fā)生率分別為 9%和4%。未見 IV 級皮疹或腹瀉。分別有 1%的患者因皮疹或腹瀉而停止使用本品。發(fā)生皮疹或腹瀉的患者分別有 11%和 7%需要進(jìn)行劑量調(diào)整(暫停或減量)。
厄洛替尼聯(lián)合化療
一項(xiàng)對照臨床試驗(yàn)(PA.3)中，569 例局部晚期不可手術(shù)切除的或轉(zhuǎn)移性胰腺癌患者按1:1 比例隨機(jī)接受厄洛替尼(100 mg 或 150 mg) 或安慰劑聯(lián)合吉西他濱IV(1000 mg/m2，周期1——第1, 8, 15, 22, 29, 36 和43 天給藥，8 周為一周期;周期2 及以后周期中，第 1, 8和15 天給藥，4 周為一周期)。厄洛替尼每日口服直至疾病進(jìn)展或不可接受的毒性。主要終點(diǎn)是生存期，次要終點(diǎn)是緩解率和無進(jìn)展生存期。緩解時間也予以觀察。共285 例患者接受厄洛替尼聯(lián)合吉西他濱治療(261 例患者在100mg 組，24 例患者在150mg 組)，284 例患者接受吉西他濱加安慰劑治療(260 例患者在100mg 組，24 例患者在150mg 組)。接受150mg厄洛替尼治療的患者過少，不足以得出任何結(jié)論。
接受100mg 厄洛替尼+吉西他濱治療的胰腺癌患者中最常見的不良反應(yīng)是乏力、皮疹、惡心、食欲不振和腹瀉。在厄洛替尼+吉西他濱治療組中，接受治療患者III/IV 級皮疹和腹瀉的發(fā)生率各為5%，中位發(fā)生時間分別為10 天和15 天，各導(dǎo)致2%的患者進(jìn)行減量治療，不超過1%的患者停藥。
150mg 組(23 例)中特定的一些不良反應(yīng)，包括皮疹的發(fā)生率更高，以至減量或者停藥更加頻繁。
在胰腺癌臨床試驗(yàn)中，在厄洛替尼/吉西他濱組中10 例患者發(fā)生深靜脈血栓(發(fā)生率為3.9%)。相比之下，在安慰劑/吉西他濱組中3 例患者發(fā)生深靜脈血栓(發(fā)生率為1.2%)。III級或IV 級血栓事件，包括深靜脈血栓的總體發(fā)生率在兩個治療組中類似：厄洛替尼+吉西他濱組為11%，安慰劑+吉西他濱組為9%。
厄洛替尼+吉西他濱組與安慰劑+吉西他濱組相比，III 級或IV 級血液學(xué)實(shí)驗(yàn)室毒性未見差異。
在厄洛替尼+吉西他濱組中發(fā)生率在5%以下的嚴(yán)重不良反應(yīng)(≥ NCI-CTC III 級)包括昏厥、心律不齊、腸梗阻、胰腺炎、溶血性貧血包括血小板減少引起的微血管溶血性貧血、心肌梗塞/心肌缺血、腦血管意外包括腦出血以及腎功能不全(見【注意事項(xiàng)】警告)。
接受厄洛替尼+吉西他濱治療的胰腺癌患者中觀察到肝功能檢查異常(包括ALT、AST和膽紅素升高)。表4 中列出了發(fā)生的NCI-CTC 最嚴(yán)重級別的肝功能異常。如果肝功能變化嚴(yán)重的話，應(yīng)該考慮減少厄洛替尼的用量或者停藥(見【用法用量】劑量調(diào)整部分)。
以下的不良反應(yīng)是在接受厄洛替尼 150mg 單藥治療或者厄洛替尼100mg 或150mg 與吉西他濱聯(lián)合治療的患者中觀察到的。
以下的術(shù)語用于對不良反應(yīng)的發(fā)生率進(jìn)行分級：非常常見(≥1/10);常見(≥1/100, [1/10);不常見(≥1/1,000, <1/100);罕見(≥1/10,000, <1/1000);非常罕見(>1/10,000)，包括單個報告。
胃腸道異常：
厄洛替尼治療組有胃腸道穿孔報告，但不常見(少于1%)，部分病例產(chǎn)生致命的后果(見【注意事項(xiàng)】)。
消化道出血的病例報道常見(包括部分死亡病例)，一些與同時服用華法林有關(guān)(參見【注意事項(xiàng)】國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)升高和出血可能部分)。這些報道包括消化器官潰瘍出血(胃炎、胃與十二指腸潰瘍)、嘔血、便血、黑糞癥以及可能的結(jié)腸炎出血(見【注意事項(xiàng)】)。
腎功能異常
有報告急性腎衰竭或腎功能不全，包括死亡，伴有或不伴有低血鉀癥(見【注意事項(xiàng)】)。
肝功能異常
厄洛替尼的臨床試驗(yàn)中經(jīng)常觀察到肝功能檢查異常(包括ALT、AST、膽紅素升高)，PA3 研究中尤其常見。大部分為輕到中度，呈一過性或與肝轉(zhuǎn)移有關(guān)。厄洛替尼使用期間報告了肝功能衰竭(包括死亡)的罕見病例?；祀s因素包括先前存在的肝臟疾病或合用肝毒性藥物。
眼疾
接受厄洛替尼治療的患者有非常罕見的角膜潰瘍或穿孔的報告。
角膜炎和結(jié)膜炎在厄洛替尼治療中經(jīng)常發(fā)生。睫毛生長異常包括：睫毛向內(nèi)生長、過度生長和睫毛變粗等(見【注意事項(xiàng)】)。
呼吸道、胸部和縱隔異常
厄洛替尼治療NSCLC 和其他進(jìn)展性實(shí)體瘤時，有報道患者發(fā)生嚴(yán)重的間質(zhì)性肺病(ILD 樣事件包括死亡)(見注意事項(xiàng))。
鼻衄在NSCLC 和胰腺癌試驗(yàn)中均有報道。
皮膚和皮下組織異常
接受厄洛替尼治療患者最常報告的不良反應(yīng)為皮疹，一般表現(xiàn)為輕到中度的紅斑和膿皰性丘疹，多發(fā)生或加重于身體陽光暴露部位。對于要暴露在陽光下的患者，建議穿上保護(hù)性的衣服，和/或使用防曬霜(例如含礦物質(zhì))。皮膚開裂報道常見，多不嚴(yán)重，大部分與皮疹和皮膚干燥有關(guān)。其它輕度的皮膚反應(yīng)如色素沉著也有觀察到，但不常見(少于1%)。
已有大皰性，水泡性和剝脫性皮膚改變的報告，包括非常罕見的Stevens-Johnson 綜合征/中毒性表皮壞死松解癥，有些情況下是致命的(見【注意事項(xiàng)】)。
臨床試驗(yàn)中有報道其它頭發(fā)和指甲變化，通常不嚴(yán)重，例如，常見甲溝炎，罕見睫毛/眉毛變化以及脆甲和松甲。
總體上，無論是單藥治療還是與吉西他濱聯(lián)合使用，厄洛替尼的安全性在女性與男性之間以及年輕人與65 歲以上老年人之間無顯著差別，在白種人和亞洲患者之間也無差別(參見【注意事項(xiàng)】和【老年用藥】)。
在厄洛替尼上市后觀察到以下不良反應(yīng)。因?yàn)檫@些不良反應(yīng)來自不確定的樣本量的自發(fā)報告，故不能可靠的估計(jì)其發(fā)生頻率和藥物的因果關(guān)系。
皮膚和皮下組織異常:
頭發(fā)和指甲變化，通常不嚴(yán)重，上市后監(jiān)測中罕有報告，例如，多毛癥、睫毛/眉毛變化、甲溝炎以及脆甲和松甲。
大皰、起泡、表皮剝落等皮膚情況也有報告，提示Stevens-Johnson 綜合癥/表皮壞死性松解。
胃腸道異常
胃腸穿孔
肝臟異常
在用厄洛替尼單藥治療或聯(lián)合化療的患者中有報告肝衰竭。
鹽酸厄洛替尼片的藥物過量
健康受試者中單次口服劑量1000mg和癌癥患者單次口服1600mg能夠耐受。健康受試者每天兩次200mg劑量僅數(shù)天的耐受性很差。根據(jù)這些試驗(yàn)的資料，超過每天150mg的推薦劑量時可能發(fā)生不能接受的嚴(yán)重不良事件(如腹瀉、皮疹和肝臟轉(zhuǎn)氨酶升高，見【用法用量】)。懷疑過量時應(yīng)停止厄洛替尼和給予對癥治療。
鹽酸厄洛尼片的不良反應(yīng)
