土霉素生產(chǎn)流程

　　土霉素為淡黃色片或糖衣片，屬于四環(huán)素類，可用于治療立克次體病，包括流行性斑疹傷寒、地方性斑疹傷寒、落基山熱、恙蟲病和Q熱，支原體屬感染和衣原體屬感染等疾病。以下是小編為您整理的土霉素生產(chǎn)流程，希望對您有幫助。

　　土霉素生產(chǎn)流程如下

　　土霉素生產(chǎn)工藝

　　2.1 土霉素的生產(chǎn)工藝流程概述

　　土霉素生產(chǎn)工藝主要分為：發(fā)酵、酸化過濾、脫色結(jié)晶、離心干燥四個階段。其生產(chǎn)工藝流程，如圖2.1：

　　2.2 發(fā)酵工藝流程

　　2.2.1 斜面孢子制備

　　首先培養(yǎng)三支斜面孢子, 斜面孢子的培養(yǎng)基是由麩皮和瓊脂組成，用水配制。培養(yǎng)孢子條件：斜面孢子在36.5～36.8℃培養(yǎng)，不得高于37℃。若36℃超過2小時則生產(chǎn)能力明顯下降，不可用于生產(chǎn)。而且在袍子培養(yǎng)過程中還需保持一定相對濕度，濕度55%～60%。培養(yǎng)時間96個小時。將三支斜面孢子加入無菌水之后制成懸浮液。將懸浮液放置于4℃～6℃的冰箱中備用。

　　2.2.2 一級種子罐發(fā)酵

　　一級種子罐采用實(shí)罐蒸汽滅菌法滅菌。培養(yǎng)溫度為31℃，采用夾套式換熱(自動溫度調(diào)節(jié))，罐內(nèi)生長弱，無動力設(shè)備，設(shè)備密封。發(fā)酵約28h，培養(yǎng)液可趨于濃厚，并轉(zhuǎn)黃色，種子培養(yǎng)液pH值為6.0～6.4時，移入二級種子罐。

　　2.2.3 二級種子罐發(fā)酵

　　二級種子罐采用實(shí)罐蒸汽滅菌法滅菌。培養(yǎng)溫度為31℃，采用夾套式換熱(自動溫度調(diào)節(jié))，有攪拌動力設(shè)備。二級罐發(fā)酵約28h，培養(yǎng)液外觀深粽、稠、有氣泡，pH大于6.0移入三級發(fā)酵罐。 2.2.4 三級發(fā)酵罐發(fā)酵

　　三級發(fā)酵罐采用實(shí)罐蒸汽滅菌法滅菌，接種量為15～20%，發(fā)酵全程溫度控制在30～31℃，分段培養(yǎng)。采用列管式換熱(自動溫度調(diào)節(jié))，有攪拌動力設(shè)備。發(fā)酵過程，菌體大量生長，培養(yǎng)基快速消耗，需要對其進(jìn)行補(bǔ)料控制。發(fā)酵導(dǎo)致pH降低，需補(bǔ)氨水調(diào)節(jié)pH。產(chǎn)生的大量泡沫，需加消沫劑進(jìn)行消沫。發(fā)酵過程消耗氧氣，需通氧補(bǔ)充，通氣量為：0.8～1.0v/m。發(fā)酵過程通氨、補(bǔ)糖的工藝具體控制的方法不甚相同。接種后發(fā)酵pH低于6.4時，開始通氨，通氨量的多少參考pH。要求100h前pH在6.3～6.5，100h后pH6.2～6.3，放罐前8小時停止通氨。根據(jù)發(fā)酵液的殘?zhí)侵笛a(bǔ)入總糖(即淀粉酵解液)，一般在100h前殘?zhí)强刂?.0～5.0%，100h至150h控制3.5～4.0%，150h至放罐前6h控制3.0%。在菌絲接近自溶期前放罐。

　　2.3 酸化過濾工藝流程

　　2.3.1 酸化

　　土霉素能和鈣、鎂等金屬離子，某些季胺益、堿等形成復(fù)合物沉淀(即不溶性絡(luò)合物)。在發(fā)酵過程中，這些復(fù)合物積聚在菌絲中，在液體中的濃度不高。發(fā)酵結(jié)束后，土霉素大部分沉積在菌絲中，發(fā)酵液中很少。因此，應(yīng)對土霉素發(fā)酵液進(jìn)行酸化等處理，使菌絲中的單位釋放出來，以保證產(chǎn)品收率和質(zhì)量。

　　2.3.1.1酸化劑的選擇

　　酸化劑一般可采用鹽酸、硫酸、草酸、磷酸等，但根據(jù)土霉素濾液質(zhì)量的要求，若濾液中有鈣離子存在，則對直接沉淀是否完全有一定的影響，通過生產(chǎn)實(shí)踐認(rèn)為采用草酸作酸化劑較好。因?yàn)椴菟崛モ}較完全，析出的草酸鈣還能促進(jìn)蛋白質(zhì)的凝結(jié)，提高濾液質(zhì)量。草酸屬于弱酸，比鹽酸、硫酸等對設(shè)備腐蝕性較小，但其價格較貴，并可促使差向土霉素等異構(gòu)物的產(chǎn)生。在采用草酸作酸化劑時，必須降低溫度，要求15℃以下，盡量縮短操作時間，避免或減少差向異構(gòu)化。在有條件的情況下，應(yīng)進(jìn)行草酸回收工作。鑒于以上因素，酸化劑采用草酸和鹽酸。

　　2.3.1.2酸化pH的控制

　　加草酸酸化調(diào)pH的目的是為釋放菌絲中的單位，同時還得考慮土霉素的穩(wěn)定性、成品質(zhì)量及提煉成本，故對酸化pH要嚴(yán)格控制。目前工藝上控制在1.6～1.9范圍內(nèi)，若pH過高，則對釋放單位不利，而且會促進(jìn)差向土霉素的產(chǎn)生;若pH過低，則土霉素的穩(wěn)定性差，影響成品質(zhì)量，且草酸用量加大，將增加單耗和成本。

　　2.3.1.3發(fā)酵液的純化

　　發(fā)酵液中同時存在著許多有機(jī)和無機(jī)的雜質(zhì)，為了進(jìn)一步提高濾液質(zhì)量，為直接沉淀法創(chuàng)造有利條件，必須在發(fā)酵液的預(yù)處理過程中添加純化劑。目前生產(chǎn)上是利用黃血鹽和硫酸鋅的協(xié)同作用來去除蛋白質(zhì)，同時去除鐵離子，并加入硼砂，以提高濾液質(zhì)量。在不影響濾液質(zhì)量的前提下,純化劑的加入量應(yīng)盡量減少，以降低成本。 2.3.2 過濾

　　過濾工藝采用板框過濾機(jī)過濾。濾布可以去除一些雜質(zhì)。正批液經(jīng)過板框過濾機(jī)后直接進(jìn)入正批液儲罐。為了提高過濾機(jī)中土霉素的利用率，采用三級過濾和頂洗的方法。頂洗的要求是高于4000單位的濾液才能夠進(jìn)入過濾機(jī)后進(jìn)入正批液的儲罐。低于的進(jìn)入其它儲罐以備下一次頂洗之用。

　　2.4 脫色結(jié)晶工藝流程

　　2.4.1 脫色

　　為了進(jìn)一步去除濾液中的色素和有機(jī)雜質(zhì)，以提高濾液質(zhì)量，將濾液通入脫色罐，由其中的122-2樹脂進(jìn)行脫色。該樹脂在酸性濾液中氫離子不活潑，不能發(fā)生電離及離子交換作用，但能生成氫鍵。其生成的氫鍵可吸附溶液中帶正電的鐵離子、色素及其它有機(jī)雜質(zhì)，從而提高土霉素濾液的色澤和質(zhì)量。樹脂在氫氧化鈉溶液中，由氫型變成鈉型，失去氫鍵的活性，使其吸附的色素和雜質(zhì)解離出來，再經(jīng)酸作用可恢復(fù)其氫鍵的活性，重復(fù)使用

　　2.4.2 結(jié)晶

　　土霉素發(fā)酵液經(jīng)過上述預(yù)處理后，即可在酸性脫色液中用堿化劑調(diào)節(jié)pH至等電點(diǎn)，使土霉素直接從濾液中沉淀結(jié)晶出來。

　　2.4.2.1堿化劑的選擇

　　堿化劑一般可采用氫氧化鈉、氫氧化銨、及碳酸鈉、亞硫酸鈉等，各有其特點(diǎn)。例如，氫氧化鈉價格便宜、用量少，但由于堿性較強(qiáng)，根據(jù)土霉素的穩(wěn)定性，單獨(dú)使用會造成局部過堿而破壞土霉素，影響產(chǎn)量和產(chǎn)品質(zhì)量;又如亞硫酸鈉具有抗氧化和脫色作用，可使產(chǎn)品色澤鮮艷，但其堿性極弱，調(diào)pH時反應(yīng)緩慢，用量大，且價格較貴，影響成本;而氨水其堿性較氫氧化鈉弱但比亞硫酸鈉又強(qiáng)，價格便宜，用量適中等。故目前生產(chǎn)上多采用氨水(內(nèi)含2～3%NaHSO3，Na2CO3及尿素等)作為堿化劑，這樣既能節(jié)約成本，又能起到抗氧脫色作用，效果較好。因?yàn)閬喠蛩徕c是弱酸強(qiáng)堿鹽，能起部分堿化作用.但它主要是還原劑，在酸性溶液中能防止土霉素遇氧化物被破壞，起穩(wěn)定劑的作用，同時還起脫色作用。

　　2.4.2.2 pH的控制與產(chǎn)量和質(zhì)量關(guān)系

　　在連續(xù)結(jié)晶過程中，pH的高低對產(chǎn)品質(zhì)量有一定影響。土霉素的等電點(diǎn)為pH4.6～4.8，在pH4.5～7.5之間，游離堿在水中的溶解度幾乎不變。若pH控制在接近等電點(diǎn)時，雖然沉淀結(jié)晶較完全，收率也高，但會有大量雜質(zhì)(主要是接近等電點(diǎn)pH的蛋白質(zhì))同時沉淀析出，影響產(chǎn)品的色澤和質(zhì)量;若pH控制得較低一些，對提高產(chǎn)品質(zhì)量雖有好處(即上述蛋白質(zhì)等雜質(zhì)不同時析出，而殘留在母液中)，但沉淀結(jié)晶不完全，收率要低些，影響產(chǎn)量。因此，在選擇沉淀結(jié)晶pH值時，就必須同時考慮到產(chǎn)、質(zhì)量的效果。在正常情況下，工藝上控制pH值在4.7左右。若沉淀結(jié)品質(zhì)量發(fā)現(xiàn)較差時，pH值可控制得稍低些，有利于改善結(jié)晶質(zhì)量，但不能低于4.5，否則收率低，影響產(chǎn)量。

　　2.4.2.3 影響晶體大小的其它條件

　　要使土霉素高產(chǎn)優(yōu)質(zhì)以及所得晶體均勻，好分離，便于過濾和洗滌等操作，除了嚴(yán)格控制pH條件外，對濾液質(zhì)量、加堿化劑的速度，結(jié)晶的溫度，攪拌轉(zhuǎn)速和結(jié)晶時間等條件都須加以考察，選擇最佳條件。

　　2.4.2.4 連續(xù)結(jié)晶法

　　連續(xù)結(jié)晶的原理是根據(jù)土霉素的結(jié)晶速度，結(jié)晶基本完成一般需要2h，2.5h后母液中土霉素含量下降幅度基本穩(wěn)定。故可以結(jié)晶最大流量為基準(zhǔn)，安排一套連續(xù)進(jìn)行2.5h的結(jié)晶設(shè)備，使調(diào)好pH的結(jié)晶液在流動情況下有一段晶體成長的足夠時間，即可達(dá)到結(jié)晶完全的目的。

　　2.5 離心干燥工藝流程

　　2.5.1 離心

　　利用多個三足式離心機(jī)聯(lián)合的方式離心。

　　2.5.2 干燥

　　2.5.2.1離心工藝出來的濕成品仍含有較多水分，未達(dá)到成品要求，因此要經(jīng)過搖擺機(jī)過40目的篩網(wǎng)，制成顆粒后進(jìn)入三級旋風(fēng)干燥器中，干燥后得到成品。

　　2.5.2.2濕成品干燥記錄：干燥時間8h;風(fēng)壓0.04MP;投料溫度185℃;卸料溫度80℃ 。

　　3、土霉素生產(chǎn)的廢水處理

　　3.1 廢水處理原因

　　聯(lián)邦制藥(內(nèi)蒙古)廠地位于國家重點(diǎn)保護(hù)流域——黃河流域的敏感地區(qū)。其生產(chǎn)廢水濃度高、色度高，且水質(zhì)不穩(wěn)定，為使出水能夠達(dá)標(biāo)排放。該工程的廢水處理系統(tǒng)是用來處理土霉素生產(chǎn)廢水。土霉素生產(chǎn)過程中產(chǎn)生大量的高濃度有機(jī)廢水(結(jié)晶母液)，水中有機(jī)物來自發(fā)酵的殘存培養(yǎng)基和發(fā)酵代謝產(chǎn)物有碳水化合物、脂肪、蛋白質(zhì)、纖維素、有機(jī)酸、色素、酶、放線酮、殘余土霉素堿及其他代謝產(chǎn)物。其中殘余土霉素堿、草酸等物質(zhì)抑菌性較強(qiáng)，干擾蛋白質(zhì)的合成從而抑制細(xì)菌生長，廢水需作適當(dāng)?shù)念A(yù)處理在降低殺菌性后再進(jìn)入生化處理系統(tǒng).

　　3.2該生產(chǎn)廢水處理方案

　　廢水的治理難點(diǎn)在于：制藥廢水對廢水處理過程中的生物菌種有很強(qiáng)的殺傷力，含有部分不可生化和對微生物有抑制作用的有機(jī)物，進(jìn)水有機(jī)濃度、色度高，水質(zhì)不穩(wěn)定;同時受現(xiàn)場占地面積小的限制，導(dǎo)致改造難度增大。通過分析，確定了工程處理方案，決定采用“高壓脈沖電凝系統(tǒng)物化處理一合絮凝技術(shù)(氣浮)一組合兼氧一A/ 一加藥沉淀一生物活性炭濾池”為主要處理單元的組合工藝路線。

　　3.2.1 高壓脈沖電凝水處理技術(shù)進(jìn)行預(yù)處理

　　高壓脈沖電凝法(HVES)采用設(shè)計(jì)獨(dú)特的高電壓、小電流的電解技術(shù)，利用電化學(xué)原理，借助外加高電壓作用產(chǎn)生電化學(xué)反應(yīng)，把電能轉(zhuǎn)化為化學(xué)能，經(jīng)單電凝設(shè)備即可對制藥廢水中的有機(jī)或無機(jī)物進(jìn)行氧化還原反應(yīng)，進(jìn)而凝聚浮除，將污染物從水體中分離，可有效去除廢水中的SS、油、磷酸鹽等各種有害污染物。采用高壓脈沖電凝技術(shù)具有的特點(diǎn)是：①酸性條件下的有機(jī)廢水可直接電解，出水pH接近中性，可大幅度降低加堿量，進(jìn)而減少污泥量，降低運(yùn)行費(fèi)用;②集電解與氣浮作用于一體，不需另外加藥;③與傳統(tǒng)的低電壓、大電流的電解模式不同，極板消耗較少，更換方便，池內(nèi)設(shè)攪動設(shè)施預(yù)防堵塞;④運(yùn)行穩(wěn)定，治理效果好，占地少，沉渣量少;⑤電凝設(shè)備的運(yùn)行費(fèi)用略高于生物法但比化學(xué)法低得多，且污泥量遠(yuǎn)低于化學(xué)法。但電凝設(shè)備的一次性投資稍大。

　　3.2.2 復(fù)合絮凝(氣浮)技術(shù)降低抗生素殘余效價

　　該廢水中含有土霉素，具有一定毒性，抗生素殘余效價會影響生物生化，在本工程中，采用復(fù)合混凝技術(shù)去除抗生素殘余效價，即采用硫酸鋁、聚硫酸亞鐵、PAM及石灰對土霉素廢水進(jìn)行絮凝氣浮預(yù)處理。其作用機(jī)理是絮凝劑中的Ca抖、AI計(jì)、Fe。+及其氫氧化物和有機(jī)聚合物PAM等，與抗生素分子的活性基團(tuán)，如一NH。、一OH等，形成難溶復(fù)合體理后，會使廢水中的微生物種類和數(shù)量增多，生長正常，廢水性質(zhì)趨于普通有機(jī)廢水。同時，通過混凝氣浮除渣后，為后續(xù)好氧生物降解減輕有機(jī)負(fù)荷。在本工程中，采用一體式自吸高效氣浮系統(tǒng)實(shí)現(xiàn)固一液分離。該系統(tǒng)主要由一體式自吸高效溶氣機(jī)、箱體、刮渣機(jī)、電控?zé)o堵塞釋放器和排渣系統(tǒng)組成，它利用高效紊流容器裝置，產(chǎn)生強(qiáng)烈負(fù)壓，同時將空氣和水吸人主機(jī)的溶混室內(nèi)，在壓力的作用下，形成優(yōu)質(zhì)溶氣水，并由無堵塞釋放器將溶氣水直接釋放到接觸室內(nèi)，再將絮凝后的污水引人分離室，在分離室內(nèi)使溶氣水與污水混合吸附，并把懸浮物浮至水面，固液分離后，由刮渣機(jī)把懸浮物刮人排渣槽，處理凈化后的水經(jīng)集水管排出。

　　3.2.3 組合兼氧技術(shù)進(jìn)行水解酸化

　　采用推流式兼氧接觸池，把反應(yīng)控制在水解酸化階段。內(nèi)部懸掛組合填料，可根據(jù)水質(zhì)水量情況，調(diào)整DO及回流值。兼氧階段有中溫菌和低溫菌進(jìn)行協(xié)調(diào)作用，故受外界氣溫和水溫的影響小，且兼氧菌不同于專性厭氧菌種甲烷菌它是一種兼性菌種，在自然界中存在的量較多，容易培養(yǎng)，一旦廢水中有機(jī)物發(fā)生變化，處理裝置也能很快適應(yīng)。這完全不同于厭氧處理中的甲烷菌，對于甲烷菌而言，由于它是單一性菌種，只要底物發(fā)生變化，甲烷菌就要衰亡。對于企業(yè)而言，其產(chǎn)品有可能不斷更新轉(zhuǎn)換，廢水中的有機(jī)物成分亦會相應(yīng)發(fā)生變化。兼氧菌種的易殖性及其強(qiáng)適應(yīng)性，使兼氧工藝較厭氧工藝更能適應(yīng)企業(yè)產(chǎn)品結(jié)。

　　3.2.4生物活性炭濾池進(jìn)行深度處理

　　本工程出水要求達(dá)到GB8978一l996一級標(biāo)給水排水準(zhǔn)，若完全使用生化處理至達(dá)標(biāo)，則投資成本很高，且占地面積很大。考慮到經(jīng)濟(jì)性和土地限制，采用生物活性炭濾池進(jìn)行廢水深度處理，利用活性炭的巨大比表面積，使微生物生長在活性炭表面去除生化工藝中未去除的微量污染物，確保CODcr%100 mg/L。

　　3.3 生產(chǎn)廢水處理設(shè)備及參數(shù)

　　4 、討論

　　根據(jù)對聯(lián)邦制藥土霉素生產(chǎn)工藝的分析，土霉素的生產(chǎn)工藝流程主要經(jīng)過發(fā)酵、酸化過濾、脫色結(jié)晶、離心干燥四個階段。其提取工藝為用草酸(或磷酸)做酸化劑調(diào)節(jié)pH值，是通用黃血鹽-硫酸鋅作凈化劑協(xié)同去除蛋白質(zhì)等高分子雜質(zhì)，然后用122-2樹脂脫色進(jìn)一步凈化土霉素濾液，最后調(diào)pH至4.8左右結(jié)晶得到土霉素堿產(chǎn)品。并了解了主要生產(chǎn)設(shè)備，并搜集了大量生產(chǎn)相關(guān)數(shù)據(jù)