哮喘病用藥發(fā)展

　　盡管哮喘治療已取得了大的進(jìn)步,但距哮喘指南規(guī)定的目標(biāo)還相差很遠(yuǎn)。故本文擬對(duì)近幾年來治療哮喘的藥物,如吸入型長(zhǎng)效β2-受體激動(dòng)劑,吸入型糖皮質(zhì)激素,茶堿類,白三烯調(diào)節(jié)劑,抗膽堿藥,免疫治療劑等進(jìn)行綜述,以使哮喘患者得到更好的治療。哮喘病用藥發(fā)展的進(jìn)程是怎么樣的呢?下面就由小編告訴你哮喘病用藥發(fā)展吧!

　　哮喘病用藥發(fā)展

　　1糖皮質(zhì)激素

　　糖皮質(zhì)激素是目前控制哮喘發(fā)作最有效的藥物,其主要機(jī)制抑制炎細(xì)胞的遷移和活化;增強(qiáng)氣道平滑肌β2-受體的反應(yīng)性;抑制炎癥介質(zhì)的釋放;抑制細(xì)胞因子的生成;減少微血管滲漏等?？晌搿⒖诜办o脈給藥。吸入型糖皮質(zhì)激素(ICS)是目前推薦長(zhǎng)期治療哮喘的最常用藥,其局部抗炎作用強(qiáng),全身不良反應(yīng)少。目前國(guó)內(nèi)市場(chǎng)主要品種有倍氯米松、布地奈德,氟替卡松和莫米松,后二者生物活性更強(qiáng),作用更持久。其中倍氯米松的不良反應(yīng)最明顯。為減少吸入大劑量糖皮質(zhì)激素的不良反應(yīng),可與長(zhǎng)效β2-受體激動(dòng)劑、控釋茶堿、白三烯受體拮抗劑聯(lián)用?？诜委熞话氵x用半衰期較短的激素,如潑尼松、潑尼松龍(30 mg/d)等。重度或嚴(yán)重哮喘發(fā)作時(shí)應(yīng)及早靜脈給予大劑量琥珀氫化可的松(400-1000mg/d)或甲基強(qiáng)的松龍(80～160 mg/d),病情緩解3～5 d內(nèi)減量或改用吸入劑型。

　　2β2-受體激動(dòng)劑

　　β2-受體激動(dòng)劑是目前廣泛使用的支氣管擴(kuò)張劑,其氣霧劑廣泛用于治療哮喘急性發(fā)作。它主要通過通過激動(dòng)呼吸道β2-腎上腺素受體,激活腺苷酸環(huán)化酶,使細(xì)胞內(nèi)的環(huán)磷酸腺苷(cAMP)含量增加,游離鈣離子減少,從而松弛支氣管平滑肌;另外也能增強(qiáng)黏液-纖毛運(yùn)輸功能促進(jìn)排痰;降低肺血管阻力,增加心輸出量。β2-受體激動(dòng)劑可口服或吸入給藥。首選吸入給藥,因藥物在呼吸道局部形成較高的濃度且作用迅速,所用劑量較小,全身不良反應(yīng)少。吸入型β2-受體激動(dòng)劑根據(jù)藥物持續(xù)時(shí)間可分為短效和長(zhǎng)效兩大類。長(zhǎng)效β2-受體激動(dòng)劑不具有抗炎作用,因此,應(yīng)和吸入型糖皮質(zhì)激素一起合用。短效β2-受體激動(dòng)劑常用的有沙丁胺醇、特布他林和非諾特羅,主要為吸人治療,平喘作用快,通常數(shù)分鐘起效,療效可維持約4-6 h,是緩解哮喘急性癥狀的首選藥,也可作為運(yùn)動(dòng)性哮喘的預(yù)防用藥。短效β2-受體激動(dòng)劑長(zhǎng)期使用會(huì)造成β2-受體功能下調(diào),不應(yīng)作為控制用藥長(zhǎng)期規(guī)則使用。盡管其吸入型副作用小,但劑量大或口服后,部分病人可有心悸、肌震顫、痛性肌肌痙攣和低血鉀等不良反應(yīng)。長(zhǎng)效β2-受體激動(dòng)劑常用的有沙美特羅,福莫特羅和丙卡特羅,療效可維持約10-12 h。沙美特羅和福莫特羅只有吸入型,起效不很迅速但作用持久,舒張支氣管平滑肌的作用可維持12 h以上,適用于哮喘,尤其是夜間哮喘和運(yùn)動(dòng)誘發(fā)哮喘的預(yù)防和反復(fù)發(fā)作性哮喘的防治。因其起效迅速,還可按需用于哮喘急性發(fā)作的治療。目前推薦聯(lián)合維持劑量吸入糖皮質(zhì)激素(inhaled corticosteroid,ICS)和長(zhǎng)效β2-受體激動(dòng)劑(long-actingβ2-agonist,LABA)治療哮喘,具有協(xié)同抗炎和平喘作用,可獲得相當(dāng)于(或優(yōu)于)吸入加倍劑量的糖皮質(zhì)激素的療效,減少較大劑量糖皮質(zhì)激素導(dǎo)致的不良反應(yīng),可用于中、重度哮喘的長(zhǎng)期治療。長(zhǎng)效β2-受體激動(dòng)劑的副作用為心血管刺激作用、肌震顫、低血鉀,吸入型較口服型的副作用更小。

　　3茶堿類藥物

　　茶堿是一種具有擴(kuò)張支氣管、增強(qiáng)呼吸肌收縮和氣道纖毛清除功能、調(diào)節(jié)免疫和抗炎作用的支氣管舒張劑,在全球哮喘倡議(Global Initiative for Asthma,GINA)里,因它可引起嚴(yán)重的副作用如抽搐和心律失常,故茶堿在快速緩解藥中屬二線用藥,但其主要的副作用是惡心、嘔吐?？诜鑹A可減輕哮喘發(fā)作,減少發(fā)作頻率,療效不如吸入型糖皮質(zhì)激素。有證據(jù)表明,當(dāng)茶堿與吸入型糖皮質(zhì)激素合用時(shí),即使5-10毫克/L血漿濃度的茶堿對(duì)中、重度持續(xù)性哮喘仍有效。靜脈給藥主要用于重、危癥哮喘。茶堿的治療指數(shù)較窄,使用中要求進(jìn)行劑量調(diào)節(jié),最好監(jiān)測(cè)血藥濃度,其安全有效濃度為6-15微克/ml。多索茶堿是一種甲基磺嘌呤的衍生物,與氨茶堿相比,有較強(qiáng)的抗炎、平喘、和鎮(zhèn)咳作用,不良反應(yīng)少。

　　4白三烯調(diào)節(jié)劑

　　白三烯調(diào)節(jié)劑(LTRA)能選擇性地抑制氣道平滑肌中自三烯多肽的活性,有效預(yù)防和抑制白三烯導(dǎo)致的血管通透性增加、氣道嗜酸粒細(xì)胞浸潤(rùn)、氣道平滑肌的收縮和支氣管粘液高分泌,抑制氣道高反應(yīng)性.具有抗炎和舒張支氣管平滑肌的作用。對(duì)二氧化硫、運(yùn)動(dòng)和冷空氣等刺激及各種變應(yīng)原引起的支氣管痙攣均有抑制作用,也能抑制由阿司匹林誘發(fā)的哮喘。白三烯調(diào)節(jié)劑包括孟魯司特和扎魯司特,口服后1～2 小時(shí)內(nèi)可改善肺功能,適用于輕、中度哮喘患者的控制治療及哮喘的預(yù)防和緩解期治療,與吸入型糖皮質(zhì)激素聯(lián)用有疊加作用 ,另外還對(duì)運(yùn)動(dòng)性哮喘、阿司匹林哮喘和過敏性鼻炎有良好的預(yù)防作用?？诜踩?不良反應(yīng)較輕,主要是胃腸道癥狀.

　　5 色苷酸類

　　色苷酸類藥物有色苷酸鈉和奈多羅米鈉,可抑制肥大細(xì)胞脫顆粒并降低氣道高反應(yīng)性。抗炎作用弱,無支氣管擴(kuò)張作用。對(duì)緩解期成人哮喘的治療作用有限。色苷酸鈉在哮喘維持治療時(shí)的療效尚未獲得證實(shí)[3]。

　　6抗膽堿藥

　　此類藥物如異丙托溴銨有舒張支氣管和減少粘液分泌的作用,比β2-受體激動(dòng)劑作用弱,但不良反應(yīng)少,不易產(chǎn)生耐藥性,二者聯(lián)合吸入治療,可提高療效。新藥噻托溴銨對(duì)M1及M2受體的選擇性更強(qiáng),作用持久(可達(dá)24小時(shí)),不良反應(yīng)更少。

　　7抗組胺藥

　　酮替芬和新一代組胺H1受體阻斷劑如氯雷他定、阿司咪唑、曲尼斯特等抗組胺藥對(duì)過敏反應(yīng)具有一定的抑制作用,對(duì)輕度哮喘和季節(jié)性哮喘有一定效果,可與β2-受體激動(dòng)劑聯(lián)用。常見的不良反應(yīng)是嗜睡和乏力。

　　8免疫抑制劑

　　免疫抑制藥對(duì)哮喘有一定的治療作用,適用于激素依賴性哮喘患者。常用的有氨甲蝶呤(MTX)和環(huán)孢菌素(cyclosporine)等。MTX作用機(jī)制為抑制細(xì)胞免疫或抑制炎性介質(zhì)釋放。有人用小劑量MTX治療激素依賴性哮喘患者,每周口服或胃腸外給藥10～15mg,癥狀控制后,逐漸減少激素用量,至最小維持量或停用,然后漸減少M(fèi)TX量。用藥過程中應(yīng)注意肝毒性和白細(xì)胞減少。為消除MTX的抗葉酸副作用,可加用葉酸治療。環(huán)孢菌素初始量5mg/kg,分2次口服,應(yīng)用12周后顯示PEF或FEV1增加,發(fā)作次數(shù)減少,皮質(zhì)激素用量減少[4]。

　　9免疫治療劑

　　抗IgE抗體:如Omalizumab是一種人工重組IgE單克隆抗體,價(jià)格昂貴。主要用于IgE水平高且吸入型糖皮質(zhì)激素難以控制的中至重度過敏性哮喘患者。本品能降低游離IgE水平,減少吸入型糖皮質(zhì)激素的用量,減少哮喘加重,減輕癥狀,減少緩解期治療。在給藥2 h內(nèi)少見過敏和過敏樣反應(yīng),但血清游離IgE濃度長(zhǎng)期降低是否會(huì)引起不良后果如增加惡性腫瘤的發(fā)生率,尚不清楚[5]。

　　抗白介素一5抗體:是由Th2 型細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子。供人體使用的抗白介素-5抗體SC55700正進(jìn)入臨床研究。

　　基因治療:是應(yīng)用DNA重組技術(shù),設(shè)法修復(fù)或調(diào)節(jié)細(xì)胞中的缺陷基因,使細(xì)胞恢復(fù)正常功能。糾正哮喘基因的藥物有DNA疫苗、抗哮喘基因藥物等。

　　10卡介苗

　　卡介苗是一種牛型分支桿菌減毒菌株,是很強(qiáng)的Th1型反應(yīng)刺激劑?？梢种谱儜?yīng)原的反應(yīng)過程。對(duì)預(yù)防和治療哮喘具有一定的輔助作用。臨床研究表明,人類新生兒通過免疫能夠促進(jìn)其免疫系統(tǒng)向Th1方向發(fā)展[6]。出生時(shí)接種卡介苗與出生2月和4月后接種卡介苗能產(chǎn)生相同程度的Th1型反應(yīng),作用至少可以維持1年以上,這表明出生接種卡介苗能夠活化記憶性T細(xì)胞。

　　11支氣管熱成型(Bronchial Thermop lasty)治療

　　支氣管熱成型療法(BT)就是應(yīng)用通過射頻消融技術(shù)將支氣管鏡導(dǎo)入控溫的探頭,通過加溫減少氣道平滑肌的量以改善哮喘的癥狀的一種新興治療技術(shù)。Miller等在一項(xiàng)前瞻性研究中首次將BT用于哮喘患者,結(jié)果顯示接受治療的8例患者對(duì)BT操作過程耐受良好,無臨床不良反應(yīng) 。Lavio2lette等的研究表明對(duì)于中重度持續(xù)性哮喘患者,BT的介入治療比單純應(yīng)用吸入皮質(zhì)激素聯(lián)合長(zhǎng)效β2 受體激動(dòng)劑能夠達(dá)到更好的哮喘控制,而在停用長(zhǎng)效β2 受體激動(dòng)劑、單獨(dú)吸入皮質(zhì)激素后,仍能維持哮喘的控制[8]。近幾年這種治療技術(shù)快速發(fā)展,這種技術(shù)的引入,將有可能打破哮喘治療中傳統(tǒng)的單獨(dú)用藥物控制的局面。

　　12其他治療

　　史相銘等應(yīng)用多巴胺、硫酸鎂靜脈點(diǎn)滴治療哮喘,總有效率100%。其機(jī)制是哮喘發(fā)作時(shí),氣道平滑肌細(xì)胞內(nèi)Ca2+流量通過各種途徑增加,阻止Ca2+內(nèi)流,有助于解除平滑肌的痙攣。Mg2+為天然的鈣通道抑制劑,可代替Ca2+或競(jìng)爭(zhēng)Ca2+載體系統(tǒng),從而阻止Ca2+內(nèi)流,使平滑肌興奮――收縮偶聯(lián)脫偶聯(lián),起到松弛平滑肌的作用。趙佳南等在綜合治療基礎(chǔ)上加用果糖二磷酸鈉(FDP)5～10mg,每日2次靜滴,連續(xù)5～7d,有效率100%,明顯優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05);且治療組停用FDP及平喘解痙藥后,病情無反復(fù),未見副作用。