支氣管哮喘的最佳治療方法
支氣管哮喘是由多種細(xì)胞及細(xì)胞組分參與的慢性氣道炎癥！那么，患上支氣管哮喘該如何治療好呢?接下來，學(xué)習(xí)啦小編就和大家分享支氣管哮喘的最佳治療方法，希望對大家有幫助!
支氣管哮喘的癥狀
哮喘表現(xiàn)為發(fā)作性咳嗽、胸悶及呼吸困難。部分患者咳痰，多于發(fā)作趨于緩解時(shí)痰多，如無合并感染，常為白黏痰，質(zhì)韌，有時(shí)呈米粒狀或黏液柱狀。發(fā)作時(shí)的嚴(yán)重程度和持續(xù)時(shí)間個(gè)體差異很大，輕者僅有胸部緊迫感，持續(xù)數(shù)分鐘，重者極度呼吸困難，持續(xù)數(shù)周或更長時(shí)間。癥狀的特點(diǎn)是可逆性，即經(jīng)治療后可在較短時(shí)間內(nèi)緩解，部分自然緩解，當(dāng)然，少部分不緩解而呈持續(xù)狀態(tài)。發(fā)作常有一定的誘發(fā)因素，不少患者發(fā)作有明顯的生物規(guī)律，每天凌晨2～6時(shí)發(fā)作或加重，一般好發(fā)于春夏交接時(shí)或冬天，部分女性(約20%)在月經(jīng)前或期間哮喘發(fā)作或加重。要注意非典型哮喘病人。有的病人常以發(fā)作性咳嗽作為惟一的癥狀，臨床上常易誤診為支氣管炎;有的青少年病人則以運(yùn)動(dòng)時(shí)出現(xiàn)胸悶，氣緊為惟一的臨床表現(xiàn)。
支氣管哮喘的最佳綜合治療
主要包括：抗氣道炎癥的藥物、支氣管擴(kuò)張藥和特異免疫治療?？寡姿幬锬芤种萍邦A(yù)防氣道炎癥的發(fā)展，降低氣道高反應(yīng)性;支氣管擴(kuò)張藥可緩解氣道阻塞的癥狀。目前認(rèn)為，單用支氣管擴(kuò)張藥作對癥治療，特別對中重度哮喘患者病人是不利的。由于支氣管舒張，更多變應(yīng)原進(jìn)入氣道，若不同時(shí)給予抗炎藥物進(jìn)行有效的抗炎，氣道炎癥會(huì)不斷加重，這是長期單純使用氣道解痙藥物可不斷加重病情的重要原因。再者中重度哮喘患者已出現(xiàn)不同程度的氣道重塑，其氣道高反應(yīng)性不僅與炎癥有關(guān)，而且和管壁增厚，平滑肌增殖導(dǎo)致管腔狹窄有關(guān)，此時(shí)必須同時(shí)應(yīng)用抗炎和解痙治療，才能有效控制病情。
1.抗炎藥物 包括：糖皮質(zhì)激素，白三烯受體拮抗藥，以及色甘酸等。
(1)糖皮質(zhì)激素：
?、倏寡讬C(jī)制：糖皮質(zhì)激素是當(dāng)前防治哮喘最有效的抗炎藥物，幾乎可以抑制哮喘氣道炎癥過程中的每一個(gè)環(huán)節(jié)，包括：A.抑制炎癥細(xì)胞在氣道黏膜的遷移聚集;B.抑制炎癥細(xì)胞的活化和炎癥介質(zhì)的釋放;C.抑制轉(zhuǎn)錄因子的活化和細(xì)胞因子的生成;D.減少微血管滲漏;E.提高氣道平滑肌β2受體的反應(yīng)性。糖皮質(zhì)激素的吸入療法已成為支氣管哮喘抗感染治療中最主要的方法，目前臨床上使用較廣泛的吸入糖皮質(zhì)激素有氟尼縮松(flunisolide)，曲安奈德(triamcinolone acetonide TAA)，布地奈德(budesonide BUD)，倍氯米松(二丙酸倍氯米松)，丙酸氟替卡松(fluticasone diproprionate FP)和莫米松(糠酸莫米松)。在國內(nèi)常用的是BUD，BDP和FP。由于在皮質(zhì)醇的C16α，C17α部位引入親脂性基因，增加了藥物在氣道局部的沉積及與糖皮質(zhì)激素受體的親和力，同時(shí)，減慢藥物從肺脂質(zhì)間隙中的釋放，延長其在局部抗炎作用的時(shí)間。
②應(yīng)用方法(每周減5～10mg)，對于必須長期口服糖皮質(zhì)激素才能控制癥狀者，建議潑尼松(龍)用量控制在≤10mg/d。
對于少數(shù)口服糖皮質(zhì)激素仍有反復(fù)發(fā)作或激素依賴型患者，由于癥狀控制差，可以考慮試用緩釋糖皮質(zhì)激素肌注，如曲安奈德(丙去炎松)40mg或丙酸倍他米松7mg緩釋劑，每個(gè)月1次，待癥狀得以控制，再用糖皮質(zhì)激素吸入維持。由于此種緩釋劑對下丘腦-垂體-腎上腺軸抑制較強(qiáng)，并有明顯的致骨質(zhì)疏松的作用，如果采用長期每月注射1次的方法，盡管可有效控制哮喘癥狀，但帶來的危害(月經(jīng)失調(diào)、骨質(zhì)疏松以致出現(xiàn)骨折，高血壓病，腎上腺皮質(zhì)功能減退，生長緩慢)是極大的，因而一般不超過2次注射，兒童更不應(yīng)使用。
(2)白三烯拮抗藥：
?、僮饔脵C(jī)制：白三烯是花生四烯酸經(jīng)5脂加氧酶途徑形成，是由哮喘炎癥細(xì)胞(嗜酸性細(xì)胞，肥大細(xì)胞，巨噬細(xì)胞，淋巴細(xì)胞等)產(chǎn)生的，它們可在多個(gè)途徑加重哮喘的發(fā)病，如使支氣管平滑肌收縮(較組胺強(qiáng)1000倍)，增加血管通透性，增加炎癥細(xì)胞聚集，浸潤及活化，增加氣道黏液生成，降低纖毛運(yùn)動(dòng)能力等。因而是最重要的炎性介質(zhì)，抗白三烯的藥物有2種作用途徑：A.抑制白三烯合成，如5-脂加氧酶(5-LOX)抑制劑齊留通(zileuton);B.白三烯受體抑制藥，如扎魯斯特zafirlukast(商品名安可來accolate)和孟魯司特montelukast(商品名順爾寧singulair)。
目前常用的是白三烯受體抑制藥，能競爭性地與白三烯受體結(jié)合，從而抑制白三烯，特別是LTD-4的炎性作用，有效性防止因抗原、冷空氣吸入及運(yùn)動(dòng)等誘發(fā)的氣道痙攣，亦可使哮喘患者接受抗原刺激后支氣管肺泡灌洗液中嗜酸性粒細(xì)胞及其他炎癥細(xì)胞減少，同時(shí)可減輕氣道平滑肌收縮，降低氣道高反應(yīng)性。因此具有抗炎及平喘的雙重作用，當(dāng)然其抗炎作用較糖皮質(zhì)激素弱，該藥物在以下三種情況使用有其優(yōu)越性：A.對阿司匹林哮喘患者或伴有過敏性鼻炎的哮喘患者;B.激素抵抗型哮喘或拒絕使用激素的哮喘病人;C.嚴(yán)重哮喘時(shí)加用抗白三烯藥物以控制癥狀或減少激素的需要量。
?、谟梅ǎ耗壳皣鴥?nèi)常用的白三烯受體抑制藥為安可來(accolate)20mg，2次/d，及順爾寧(singulair成人l0mg,1次/d，兒童5mg,1次/d)。
(3)色甘酸：該藥除了作為肥大細(xì)胞膜穩(wěn)定劑外，還具有抑制炎癥細(xì)胞活化，降低氣道高反應(yīng)性的作用，在抗原支氣管激發(fā)試驗(yàn)前給藥，可以同時(shí)抑制支氣管痙攣的速發(fā)反應(yīng)和遲發(fā)反應(yīng)，該藥對兒童的效果較好，副作用少，其氣道抗炎作用不及吸入性糖皮質(zhì)激素，劑型為定量霧化劑(5mg/撳)5～10mg，3～4次/d。
2.支氣管擴(kuò)張藥
(1)β2受體激動(dòng)藥：是目前最為常用的支氣管解痙藥。
?、僮饔脵C(jī)制：常用的藥物有沙丁胺醇(salbutamol舒喘靈)、特布他林(turbutaline博利康尼)、非諾特羅(fenoterol酚丙喘寧)、丙卡特羅(procaterol美喘清)等，能選擇性的與β2受體結(jié)合，從而引起氣道平滑肌松弛而舒張支氣管，部分β2受體激動(dòng)藥還能促進(jìn)黏液分泌與纖毛清除功能。常見的不良反應(yīng)主要是激動(dòng)β1受體所引起的肌肉震顫、心悸等，過量可致心律失常。選擇性較強(qiáng)的β2受體激動(dòng)藥可減少這些副作用。腎上腺素、異丙腎上腺素等因?qū)?beta;2受體激動(dòng)藥選擇性較弱，副作用較多，臨床上應(yīng)用較少。新一代的β2受體激動(dòng)藥沙美特羅(salmeterol)和福莫特羅(formoterol)通過延長側(cè)鏈，與受體結(jié)合的時(shí)間更長，作用持續(xù)時(shí)間長達(dá)12h，適用于治療夜間哮喘，且均有一定的抗炎作用，可抑制速發(fā)和遲發(fā)性的哮喘反應(yīng)，與皮質(zhì)激素合用時(shí)，由于能使皮質(zhì)激素受體予激活，皮質(zhì)激素又能增強(qiáng)β2受體活性，因而在抗炎及解痙方面均有協(xié)同作用。沙美特羅對β2受體的選擇性更高(較沙丁胺醇高近80倍)，因此對心血管系統(tǒng)的副作用較少，但起效時(shí)間稍慢(約15min)，福莫特羅不僅選擇性高，而且起效較快(2min)。
根據(jù)其起效時(shí)間，維持時(shí)間及劑型，β2受體激動(dòng)藥可分為4類(Politiek法：
?、谑褂梅椒ǎ?beta;2受體激動(dòng)藥可通過口服、肌內(nèi)、靜脈、吸入等途徑給藥，其中以吸入最為常用，因其作用直接，起效迅速，所需藥物劑量、副作用少。吸入方式包括氣霧吸入、干粉吸入和霧化吸入。氣霧吸入常通過定量氣霧裝置(MDI)給藥，加用儲(chǔ)霧罐(spacer)可提高吸入的效果;干粉吸入亦需特殊裝置(如diskhaler、turbuhaler、spirohaler等)，吸入方法較易掌握，但需一定吸入氣流(>40L/min);霧化吸入需要射流霧化裝置，病人只需平靜呼吸吸入藥物即可，方法簡便，療效確切，常用于重癥患者或配合吸入欠佳(如老人、兒童等)的患者。值得一提的是吸入給藥必須注意患者的吸入方法是否正確，不正確的吸入方法將使藥物的療效大打折扣。
β2受體激動(dòng)藥的吸入目前主張按需應(yīng)用，特別是輕中度患者。即出現(xiàn)癥狀時(shí)對癥處理，無癥狀時(shí)的長期定期吸入沒有必要，且可能降低β2受體的敏感性。
短效β2受體激動(dòng)藥口服治療目前應(yīng)用較少，但長效的β2受體激動(dòng)藥(如控釋型的沙丁胺醇)( 沙丁胺醇)、丙卡特羅(美全清、meptin)等，因其作用時(shí)間較長(可12h，班布特羅(bambeterol)可24h。尤其適用于需延長作用時(shí)間的患者，如夜間哮喘。但口服β2受體激動(dòng)藥需注意種族差異，按西方的常規(guī)劑量(沙丁胺醇，8mg，1次/12h)治療，中國哮喘病人發(fā)生心悸、手顫等副反應(yīng)的發(fā)生率明顯增加(約占1/3)，因此推薦的用量約為國外的三分之二。
(2)茶堿類藥物：
?、僮饔脵C(jī)制：此類藥物是一種目前使用較為廣泛的經(jīng)典藥物，近年的研究表明：茶堿治療哮喘的作用主要是通過抑制磷酸二酯酶的活性，減少環(huán)-磷酸腺苷及環(huán)-磷酸鳥苷的分解而達(dá)到治療哮喘的作用，還具有拮抗腺苷受體，降低細(xì)胞內(nèi)鈣離子的濃度，抑制肥大細(xì)胞釋放炎性介質(zhì)和拮抗炎性介質(zhì)，直接刺激內(nèi)源性兒茶酚胺的釋放等作用，因此，茶堿既有解痙作用，又有抗炎作用，同時(shí)還具有免疫調(diào)節(jié)和對呼吸肌調(diào)節(jié)等作用。
?、谑褂梅椒ǎ簩Σ鑹A在哮喘中的治療價(jià)值在西方特別是歐洲一直有爭議，這是基于教科書中強(qiáng)調(diào)的血藥濃度必須達(dá)到10～20mg/L才有“肯定的支氣管舒張”效果，而該濃度已接近中毒濃度。但近年國內(nèi)研究表明，茶堿在較低血漿濃度(6～l0mg/L)時(shí)已有不同程度的支氣管舒張作用，對改善生活質(zhì)量有幫助亦有一定的抗氣道炎癥和免疫調(diào)節(jié)的作用。
值得臨床醫(yī)生注意的是，茶堿的藥代動(dòng)力學(xué)存在明顯的種族差異，與西方人相比，中國人對茶堿有較低的清除率及較長的半衰期，因此用藥劑量應(yīng)相應(yīng)降低。西方國家成人常規(guī)口服茶堿劑量為600～1600mg/d，我國哮喘患者即使口服600mg/d，亦有12%患者血漿茶堿濃度>20mg/L。因此，我國成人哮喘患者的推薦劑量為400～600mg/d，最好應(yīng)用控釋制劑。茶堿在不同種族的藥代動(dòng)力學(xué)有明顯差異(表4)。因而，我國小兒茶堿的推薦劑量亦明顯低于美國兒童(表5)。
茶堿的藥代動(dòng)力學(xué)非常復(fù)雜，多種因素影響茶堿的吸收和代謝過程。降低體內(nèi)茶堿清除率的因素：肝腎功能不全、甲狀腺功能亢進(jìn)、缺氧性疾病、新生兒、老年人、肥胖者、茶堿與大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，喹諾酮類、西咪替丁等藥物合用時(shí)以及高脂飲食;增加體內(nèi)茶堿清除率的因素：茶堿與巴比妥類、苯妥英鈉、卡馬西平、異煙肼、利福平和其他肝微粒體酶誘導(dǎo)劑等藥物合用時(shí)，低糖、高蛋白飲食以及吸煙。
為了減少毒副作用，有條件的最好作血清茶堿濃度監(jiān)測，給每個(gè)患者制訂一個(gè)具體的個(gè)體化給藥方案。
盡管茶堿具有一定的抗炎作用，但不能取代吸入的糖皮質(zhì)激素，主要用其氣道解痙的作用，特別在以下三種情況用藥是可取的：①常規(guī)劑量皮質(zhì)激素吸入不能有效控制病情，需外加(聯(lián)合)用藥者;②病者習(xí)慣于使用口服藥物者;③使用皮質(zhì)激素吸入有困難或不方便者，如嬰幼兒及學(xué)齡前兒童。
(3)抗膽堿藥：
?、僮饔脵C(jī)制：抗膽堿藥物能抑制氣道平滑肌M受體，阻止膽堿能神經(jīng)興奮導(dǎo)致的氣道平滑肌收縮，同時(shí)亦可抑制節(jié)后膽堿能神經(jīng)興奮引起的黏液過量分泌，較適用于慢性支氣管炎同時(shí)存在的哮喘(或稱喘息性支氣管炎)。阿托品等全身應(yīng)用的抗膽堿能藥物因有明顯的心血管和其他器官膽堿能受體的作用，副作用較大，故較少應(yīng)用于支氣管哮喘。吸入型抗膽堿能藥物如異丙托溴銨(溴化異丙托品)因是氣道的局部用藥，明顯地減少了對心血管和其他器官膽堿能受體的作用，因而適用于治療氣道阻塞。異丙托品單劑量吸入約需15min才能起效，可維持6～8h。抗膽堿藥與β2受體激動(dòng)藥聯(lián)用，對支氣管舒張作用明顯增強(qiáng)(增加20%～30%)，作用時(shí)間亦有所延長(延長1～1.5倍)。
目前正在發(fā)展新一代吸入型抗膽堿藥物氧托品(oxitropium)，對氣道平滑肌的松弛作用更強(qiáng)，維持時(shí)間可達(dá)10h，適用于夜間哮喘;而泰烏托品(tiotropium)對M3受體具有更強(qiáng)的選擇性和抑制作用，且維持時(shí)間長達(dá)15h，是較有希望的新型平喘藥物。
?、谑褂梅椒ǎ撼Ｓ脛┝慨惐袖邃@(溴化異丙托品)為20～40μg霧化吸入，3～4次/d。泰烏托品10～20μg/d。
3.免疫療法(immunotherapy) 為特異性與非特異性兩種。前者又稱脫敏療法，更確切應(yīng)為減敏療法(hyposensitization)，由于有60%～80%的哮喘發(fā)病與特異性變應(yīng)原有關(guān)，特異免疫治療(SIT)屬臨床上兼有治療與預(yù)防性治療的作用。
(1)特異性免疫治療(SIT)：人們采用SIT治療變應(yīng)性疾病已有90年的歷史。早年由于變應(yīng)原提取物的純度、注射劑量與脫敏療程不規(guī)范，各單位的療效差異甚大，且偶有發(fā)生嚴(yán)重的過敏反應(yīng)者。因此，有些國家如英國和一些地區(qū)一度禁止使用SIT治療哮喘，近年來隨著變應(yīng)原提純標(biāo)準(zhǔn)化及治療方法的改進(jìn)，SIT的安全性和療效有了較大提高。1998年聯(lián)合國世界衛(wèi)生組織正式肯定使用經(jīng)標(biāo)化變應(yīng)原對變應(yīng)性疾病(包括哮喘)作脫敏治療的效果。指出SIT是惟一可以影響變應(yīng)性疾病自然進(jìn)程的病因治療方法，并可防止變應(yīng)性鼻炎發(fā)展為哮喘，同時(shí)還制定了變應(yīng)原提純的標(biāo)化及治療方案。
?、賁IT的機(jī)制：目前尚不明了，可能是：A.通過效應(yīng)細(xì)胞生成IL-10并由此介導(dǎo)CD4+T細(xì)胞(Th細(xì)胞)反應(yīng)性和凋亡;B.調(diào)節(jié)Th1/Th2平衡，使Th2優(yōu)勢向Th1偏移;C.誘導(dǎo)B細(xì)胞合成Ig從IgE向IgG(主要是IgG4)轉(zhuǎn)換;D.直接抑制效應(yīng)細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞。
?、谶m應(yīng)證與禁忌證：對于食物和藥物過敏者一般不做SIT治療，而采用避免接觸法。SIT適用于有明顯的誘因(皮試有少數(shù)強(qiáng)陽性變應(yīng)原)，通常伴有變應(yīng)性鼻炎，特異性IgE抗體增高而常規(guī)治療不滿意者，或有季節(jié)性哮喘發(fā)作患者，或常規(guī)治療雖有效，但由于無法避免接觸變應(yīng)原而常有發(fā)作者。
對于非變應(yīng)性哮喘，變應(yīng)原不明確的哮喘，慢性重癥哮喘或特異性變應(yīng)原皮試曾引起強(qiáng)烈過敏性反應(yīng)者，以及妊娠，5歲以下的兒童，不宜采用SIT。
?、圩儜?yīng)原的選擇與治療方法：應(yīng)結(jié)合病史，皮膚變應(yīng)原試驗(yàn)或體外試驗(yàn)(總IgE和特異性IgE)選擇主要的一種變應(yīng)原進(jìn)行脫敏，目前不主張用多種變應(yīng)原混合物進(jìn)行免疫治療。SIT對塵螨，花粉及貓毛引起的變應(yīng)性哮喘有肯定的療效。不提倡使用不確定的變應(yīng)原進(jìn)行脫敏治療。如屋塵，細(xì)菌，念珠菌和毛霉菌等。
A.常規(guī)免疫療法：這是一種普遍使用的經(jīng)典SIT，采用皮下注射法，分為起始治療與維持治療兩個(gè)階段。
目前國內(nèi)SIT變應(yīng)原起始濃度的確定通常根據(jù)變應(yīng)原皮試估測法和終點(diǎn)滴定法。如皮試( )起始濃度為1∶106(w/v)( )為1∶108。對皮試反應(yīng)過強(qiáng)( )或( )，為安全起見，以10倍稀釋做一系列從低濃度到高濃度皮試，以第一個(gè)出現(xiàn)陽性反應(yīng)的稀釋濃度為起始濃度，起始治療采用濃度遞增法。當(dāng)濃度增到1∶102時(shí)。轉(zhuǎn)入維持治療。
采用SQ(standard quality)標(biāo)準(zhǔn)的變應(yīng)疫苗治療，起始濃度均為100SQ-U/m1，每周僅需注射1次，15周達(dá)到維持濃度(105SQ-U/ml)。如果每周注射2～3次，即6周可達(dá)維持量。脫敏治療的療效與使用抗原的總劑量及治療持續(xù)時(shí)間有關(guān)，治療反應(yīng)良好者，應(yīng)堅(jiān)持3～5年。
B.季節(jié)前免疫法：對于一些季節(jié)性發(fā)作的支氣管哮喘患者，例如花粉變應(yīng)性哮喘，可以采用季節(jié)前脫敏療法，在發(fā)病季節(jié)前3～4個(gè)月開始治療。注射方法與常規(guī)免疫法的起始階段相似，在發(fā)病季節(jié)來后即可停止治療，至次年季節(jié)前3～4月再行脫敏治療。這種治療可以縮短療程，療效與常規(guī)治療相似，一般認(rèn)為連續(xù)4～5年的治療可以使患者的季節(jié)性哮喘癥狀明顯緩解。
C.突擊免疫療法：臨床研究發(fā)現(xiàn)在SIT的低劑量階段，病人的癥狀并不能得到改善，也不能誘發(fā)體內(nèi)免疫指標(biāo)的改變，只有當(dāng)注射總量達(dá)到一定的臨界值以后，才能誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生足量的IgG和癥狀的改善。如何能使機(jī)體迅速達(dá)到療效臨界值而又不引起明顯的副作用成為SIT的研究方向。由此提出突擊免疫療法，采用每天注射1次，1月左右達(dá)到維持量。也有的采用每天多次注射法，每0.5～2小時(shí)注射一次，每天注射3～8次，8天左右即可達(dá)到維持量。初步研究顯示，突擊免疫療法的療效與常規(guī)療法相似，療程大為縮短。但也有人認(rèn)為突擊免疫療法可使副反應(yīng)增多，對此療法持懷疑態(tài)度。
D.口服免疫療法：對患花粉癥的兒童研究證實(shí)，口服免疫療法可顯著改善其臨床癥狀。但口服免疫療法需要大劑量的變應(yīng)蛋白，大約是常規(guī)療法的200倍，普遍推廣難度較大。隨著向植物轉(zhuǎn)基因及表達(dá)的調(diào)控技術(shù)日益完善，口服免疫耐受有可能成為一種簡單，方便和經(jīng)濟(jì)的治療方法。
E.舌下免疫療法：使用燈芯草變應(yīng)原提純物舌下含服，結(jié)果發(fā)現(xiàn)哮喘與鼻炎癥狀顯著改善。塵螨提純物舌下含服對變應(yīng)性鼻炎治療有良好的效果，對哮喘的治療效果尚不肯定。與口服免疫療法一樣，舌下免疫療法的副反應(yīng)率極低，具有服用方便，依從性好的優(yōu)點(diǎn)，有希望取代經(jīng)典的皮下注射法，但尚需大規(guī)模的多中心臨床研究證實(shí)。
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5.哮喘治療常用藥物