肺癌靶向藥物新藥

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　　肺癌靶向藥物新藥

　　2017年3月17日，廣州——在日前召開(kāi)的第一屆勃林格殷格翰中國(guó)肺癌論壇上，勃林格殷格翰公司宣布全球首個(gè)及目前唯一上市的第二代、不可逆TKI類(絡(luò)氨酸激酶抑制劑)靶向藥物阿法替尼將正式登陸中國(guó)市場(chǎng)。

　　今年2月，阿法替尼在國(guó)內(nèi)同時(shí)獲批兩個(gè)適應(yīng)癥：用于表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)突變陽(yáng)性肺癌患者的一線治療，以及肺鱗癌患者的二線治療。

　　中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)理事長(zhǎng)、廣東省肺癌研究所所長(zhǎng)吳一龍教授表示，目前肺癌治療已經(jīng)進(jìn)入了精準(zhǔn)化時(shí)代，根據(jù)患者基因突變類型選擇靶向治療藥物，將大大提高治療的有效性。阿法替尼擁有全新的作用機(jī)制，臨床證據(jù)顯示阿法替尼的療效和安全性不僅顯著優(yōu)于化療，而且是唯一一個(gè)一線使用能給患者帶來(lái)總生存獲益的精準(zhǔn)藥物。該藥物的上市為中國(guó)廣大肺癌患者帶來(lái)了更多生命的希望，也給醫(yī)生們帶來(lái)更精準(zhǔn)有效的治療選擇。

　　*新一代、不可逆靶向藥物阿法替尼可與表皮生長(zhǎng)因子的四個(gè)受體不可逆結(jié)合，從而全面、持久地阻斷受體的信號(hào)傳導(dǎo)，抑制癌細(xì)胞生長(zhǎng)。

　　*臨床研究顯示，與第一代、可逆的靶向藥物吉非替尼和厄洛替尼相比，阿法替尼可顯著延緩耐藥性出現(xiàn)、為患者帶來(lái)更多生存獲益。

　　眾所周知，肺癌是中國(guó)乃至世界的頭號(hào)癌癥殺手，且發(fā)病率持續(xù)增加。我國(guó)每年新發(fā)肺癌病例73.3萬(wàn)，其中非小細(xì)胞肺癌占80%～85%。絕大多數(shù)患者發(fā)現(xiàn)時(shí)已處于中晚期，平均生存期為12.9個(gè)月，患者3年及5年生存率分別僅為19%和11%。目前對(duì)于晚期非小細(xì)胞肺癌，以鉑類藥物為基礎(chǔ)的化療是常規(guī)治療方案，但各方案的有效率僅在20%～30%不等。

　　隨著對(duì)肺癌基因?qū)W方面的認(rèn)識(shí)與日俱增，已發(fā)現(xiàn)來(lái)自ErbB家族(酪氨酸激酶受體家族)的信號(hào)失控與多種腫瘤類型相關(guān)，也與預(yù)后較差和晚期癌癥相關(guān)。ErbB家族包括EGFR(HER-1)，HER-2，HER-3和HER-4。

　　近年來(lái)，EGFR-TKIs是晚期非小細(xì)胞肺癌治療的熱點(diǎn)，首先被批準(zhǔn)上市的是以吉非替尼、厄洛替尼為代表的一代TKI。這些藥物只抑制EGFR的作用，且與EGFR的結(jié)合是可逆的，因此在用藥10個(gè)月左右后會(huì)出現(xiàn)病情惡化。一代TKI尚不能完全滿足醫(yī)生和患者的期望，研發(fā)人員將重心轉(zhuǎn)向能與激酶發(fā)生共價(jià)結(jié)合的不可逆性TKI，于是二代TKI藥物阿法替尼應(yīng)運(yùn)而生。它對(duì)所有ErbB受體家族進(jìn)行不可逆地抑制，因此與一代TKI相比，阿法替尼對(duì)癌細(xì)胞生長(zhǎng)的阻斷更全面、更持久。

　　肺癌靶向藥物新藥的不一樣

　　據(jù)上海交通大學(xué)附屬胸科醫(yī)院肺部腫瘤臨床醫(yī)學(xué)中心主任陸舜教授介紹，阿法替尼在進(jìn)入中國(guó)之前，就已經(jīng)有充分的數(shù)據(jù)顯示其相較于傳統(tǒng)化療藥物治療晚期非小細(xì)胞肺癌的優(yōu)越性。較一代EGFR-TKi和化療相比，在Del19上顯示總生存差異。且在EGFR 突變患者中與一代TKI藥物相比中顯示一定的PFS和TTF的獲益。 在鱗癌二線患者中顯示總生存獲益。

　　Lux-Lung 3研究(對(duì)照組為培美曲塞/順鉑)和LUX-Lung 6研究(對(duì)照組為吉西他濱/順鉑)表明，在伴有Del19突變、即最常見(jiàn)EGFR類型的患者中，阿法替尼一線治療相比化療可顯著提高生存獲益和降低患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)。LUX-Lung 3研究的中位OS分別為33.3個(gè)月和21.1個(gè)月;LUX-Lung 6研究的中位OS分別為31.4個(gè)月和18.4個(gè)月)。

　　后來(lái)進(jìn)行的與一代TKI藥物的頭對(duì)頭研究，阿法替尼再次勝出。LUX-Lung 7研究表明，相較于吉非替尼，一線使用阿法替尼治療可以將肺癌進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)顯著降低26%，而且隨著時(shí)間推移，阿法替尼組無(wú)進(jìn)展生存期的改善較吉非替尼組更加明顯(HR=0.73，P=0.0165;18個(gè)月時(shí)，26%比15%，P=0.0176;24個(gè)月時(shí)，18%比8%，P=0.0184)。在晚期肺鱗癌患者進(jìn)行的LUX-Lung 8研究表明，與厄洛替尼相比，阿法替尼治療組腫瘤進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)降低19%，無(wú)進(jìn)展生存期對(duì)比(2.6月vs 1.9月;HR= 0.81，P=0.0103);患者死亡風(fēng)險(xiǎn)也降低了19%，總生存期對(duì)比(7.9月vs 6.8月;HR =0.81，P=0.0077)。同時(shí)，阿法替尼治療組有更多患者的整體健康相關(guān)的生存質(zhì)量(36% vs 28%，P=0.041)得到改善。

　　同時(shí)，由于阿法替尼在中國(guó)大陸外已上市多年，積累了豐富的臨床經(jīng)驗(yàn)和真實(shí)世界數(shù)據(jù)。在一項(xiàng)中國(guó)臺(tái)灣進(jìn)行的晚期肺癌患者中比較阿法替尼(n=81)、吉非替尼(n=304)或厄洛替尼(n=63)作為一線治療的研究中，在EGFR Del19患者中，阿法替尼疾病無(wú)進(jìn)展生存(PFS)顯著優(yōu)于吉非替尼。另一項(xiàng)日本回顧性分析顯示，阿法替尼(n=28)較吉非替尼(n=83)有延長(zhǎng)至治療失敗時(shí)間(TTF)和總生存(OS)的傾向。

　　“來(lái)自隨機(jī)對(duì)照研究和真實(shí)世界研究數(shù)據(jù)一致證明了阿法替尼的療效和安全性，以及與一代TKI相比較的優(yōu)勢(shì)，這對(duì)于臨床腫瘤醫(yī)生和晚期非小細(xì)胞肺癌患者而言是一個(gè)鼓舞人心的醫(yī)療進(jìn)步，為中國(guó)阿法替尼的開(kāi)展應(yīng)用提供了極具價(jià)值的參考。”吉林省腫瘤醫(yī)院院長(zhǎng)程穎教授評(píng)論道。