非布斯他片藥物功效

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　　非布斯他片藥物功效

　　藥理作用

　　非布司他為2-芳基噻唑衍生物，是一種黃嘌呤氧化酶抑制劑，通過抑制尿酸合成降低血清尿酸濃度。非布司他常規(guī)治療濃度下不會抑制其他參與嘌呤和嘧啶合成與代謝的酶。

　　藥效學

　　對尿酸和黃嘌呤濃度的影響：健康受試者服用非布司他后，24小時平均血清尿酸濃度出現劑量依賴性降低，黃嘌呤的血清平均濃度升高。此外，尿酸的每日總排泄量減少。同時，每日尿液中的黃嘌呤總排泄量增多。非布司他每日給藥劑量為40mg和80mg時，24小時平均血清尿酸濃度的降低率為40%-55%。

　　對心臟復極化的影響：分別對健康受試者和痛風患者為試驗對象進行試驗，通過測定QTc間期評估本品對心臟復極化的影響。本品每日最高劑量達300mg，穩(wěn)態(tài)時對QTc間期無影響。

　　毒理研究

　　重復給藥毒性：在12個月Beagle犬毒性試驗中，劑量為15mg/kg劑量時(約為人用劑量80mg/d時血漿暴露量的4倍)在腎臟中有黃嘌呤結晶沉淀及結石。類似的情況也出現在大鼠6個月試驗中，在48mg/kg(約為人用劑量80mg/d時血漿暴露量的35倍)劑量時有黃嘌呤結晶沉淀。

　　遺傳毒性：非布司他在有或無代謝活化時，CHL細胞染色體畸變試驗結果陽性。非布司他Ames試驗、人外周血淋巴細胞染色體畸變試驗、L5178Y小鼠淋巴瘤細胞染色體畸變試驗、小鼠微核試驗、大鼠程序外DNA合成試驗、大鼠骨髓細胞微核試驗結果均為陰性。

　　生殖毒性：非布司他經口給藥劑量達48mg/kg/d(約為人用劑量80mg/d時血漿暴露量的35倍)時，對雄雌大鼠生育力和生殖行為未見明顯影響。

　　妊娠大鼠與家兔器官形成期經口給予非布司他劑量達到48mg/kg(約為人用劑量80mg/d時血漿暴露量40-51倍)，未見致畸作用。妊娠大鼠圍產期經口給予48mg/kg(約為人用劑量80mg/d時血漿暴露量40-51倍)，可見幼仔出生死亡率增加、體重降低。

　　致癌性：F344大鼠和B6C3F1小鼠為期兩年的致癌試驗中，雄性大鼠和雌性小鼠分別在劑量為24mg/kg(約為人用劑量80mg/d時的血漿暴露量的25倍)和18.75mg/kg(約為人用劑量80mg/d時的血漿暴露量的12.5倍)時可見移行細胞乳頭狀瘤和膀胱癌。膀胱癌是腎臟和膀胱結石所繼發(fā)的。

　　非布斯他片藥物相互作用

　　非布司他對其它藥物的影響：

　　黃嘌呤氧化酶底物類藥物-硫唑嘌呤、巰嘌呤和茶堿：非布司他是一個黃嘌呤氧化酶抑制劑。一項以健康受試者為試驗對象、旨在評估本品對茶堿藥代動力學影響的試驗表明，本品與茶堿同時服用將導致尿中茶堿的主要代謝物之一1-甲基黃嘌呤的含量增大400倍。由于人體長期暴露于1-甲基黃嘌呤的安全性尚不明確，故非布司他與茶堿同時給藥時應謹慎。

　　本品與通過黃嘌呤氧化酶代謝的藥物(如硫唑嘌呤和巰嘌呤)的相互作用未進行研究。本品對黃嘌呤氧化酶的抑制可能會導致這些藥物血漿濃度升高，進而產生毒性。本品禁用于正在接受硫唑嘌呤、巰嘌呤治療的患者[見禁忌和藥物相互作用]。

　　硫唑嘌呤和巰嘌呤通過三個主要代謝途徑進行代謝，其中一個由黃嘌呤氧化酶介導。雖然為進行本品與硫唑嘌呤和巰嘌呤藥物相互作用的研究，但是別嘌醇(一個黃嘌呤氧化酶抑制劑)與硫唑嘌呤或巰嘌呤同時給藥已發(fā)現這些藥物血藥濃度有顯著升高。因為本品是一個黃嘌呤氧化酶抑制劑，所以它可以抑制硫唑嘌呤和巰嘌呤由黃嘌呤氧化酶介導的代謝，導致硫唑嘌呤或巰嘌呤血藥濃度升高，可能導致嚴重毒性。

　　P450底物藥物：體外研究表明非布司他臨床相關濃度時不會抑制P450酶CYP1A2、2C9、2C19、2D6或3A4，它也不會誘導CYP1A2、2B6、2C9、2C19或3A4。因此，本品與通過這些CYP酶代謝的藥物之間不可能有藥代動力學相互作用。

　　其它藥物對非布司他的影響：

　　非布司他通過多種代謝酶以結合和氧化兩種方式代謝。每個酶亞型的相關作用還不清楚。本品和抑制或誘導某一特定酶亞型的藥物之間一般不會有相互作用。

　　體內藥物相互作用研究：

　　茶堿：本品與茶堿同時服用時無需調整給藥劑量。本品(80mg每日一次)與茶堿同服將導致茶堿的Cmax和AUC分別增大6%和6.5%。茶堿的這兩個參數變化被認為是無統(tǒng)計學意義或不顯著。但是，試驗表明，本品對黃嘌呤氧化酶的抑制作用導致經尿排泄的1-甲基黃嘌呤(茶堿的一種主要代謝物)含量增大約400倍。關于人體長期暴露于1-甲基黃嘌呤的安全性，目前未展開相關試驗研究。在決定同服本品與茶堿時，應考慮到1-甲基黃嘌呤的體內蓄積。

　　秋水仙堿：本品和秋水仙堿聯合給藥時，二者都無需進行劑量調整。本品(40mg，每日一次)與秋水仙堿(0.6mg，每日兩次)聯合給藥，導致非布司他Cmax和AUC24分別增加12%和7%。此外，秋水仙堿(0.6mg，每日兩次)與本品(每日120mg)聯合給藥，導致上午和下午給藥后的Cmax或AUC出現小于11%的變化。這些變化不具臨床意義。

　　萘普生：本品和萘普生聯合給藥，二者都無需進行劑量調整。本品(80mg，每日一次)與萘普生(500mg，每日兩次)聯合給藥，導致非布司他Cmax和AUC分別增加28%和40%。該增加無臨床意義。而且，萘普生的Cmax或AUC均無顯著變化(<2%)。

　　吲哚美辛：本品和吲哚美辛聯合給藥時，二者都無需進行劑量調整。本品(80mg，每日一次)和吲哚美辛(50mg，每日兩次)聯合給藥，非布司他或吲哚美辛的Cmax或AUC未產生任何顯著變化(<7%)。

　　氫氯噻嗪：本品和氫氯噻嗪聯合給藥時，無需進行劑量調整。本品(80mg)與氫氯噻嗪(50mg)聯合給藥，非布司他的Cmax或AUC未產生任何有臨床意義的變化(<4%)，而且血清尿酸濃度未受顯著影響。

　　華法林：華法林與本品聯合給藥無需進行劑量調整。本品(80mg，每日一次)與華法林聯合給藥，對健康受試者華法林藥代動力學無影響。本品給藥也未對INR和凝血因子Ⅶ活性產生影響。

　　地昔帕明：CYP2D6底物(如地昔帕明)與本品聯合給藥，無需進行劑量調整。體外和體內試驗表明非布司他是CYP2D6的弱抑制劑。非布司他(120mg，每日一次)與地昔帕明(25mg)聯合給藥導致地昔帕明的Cmax(16%)和AUC(22%)增加，這與2-羥基地昔帕明與地昔帕明的代謝比率下降17%有關(根據AUC)。