反義藥物的簡介

　　反義技術是近些年來發(fā)展的一種全新的藥物設計方法，它所合成的反義藥物作用非常的大，那你了解反義藥物嗎?下面是學習啦小編為你整理的反義藥物的簡介的相關內(nèi)容，希望對你有用!

　　反義藥物的簡介

　　反義技術(antisense technology)是近些年來發(fā)展的一種全新的藥物設計方法，主要是根據(jù)堿基互補配對原則和核酸雜交原理，利用人工合成、天然存在的互補寡核苷酸片段，與目的基因(單鏈、雙鏈DNA)或信使核糖核酸(mRNA)的特定序列相結合，從基因復制、轉錄、剪接、轉運翻譯等水平上調(diào)節(jié)靶基因的表達，干擾遺傳信息從核酸向蛋白質的傳遞，從而達到抑制、封閉或破壞靶基因的目的。利用這一技術開發(fā)的藥物稱為反義藥物，通常是指反義寡核苷酸，即人工合成的DNA或RNA單鏈片段，主要包括反義DNA(AS-ODN)，反義RNA(ASON)，多肽核酸(PNA)，核酶(ribozyme)等。

　　反義藥物的優(yōu)缺點

　　優(yōu)點

　　特異性較強，一個15聚體的反義寡核苷酸含有30-45氫鍵，而低分子的傳統(tǒng)藥物(200-600u)與靶點一般只形成1-4個鍵;

　　信息量較大，遺傳信息從DNA-RNA-蛋白質，用互補寡核苷酸阻斷某種蛋白的合成是很準確的;

　　反義藥物以核酸為靶點，與蛋白質作為靶點比較，更易合理設計新藥物。由于作用于遺傳信息傳遞的上游，所需藥量較低，副作用可能較少。

　　缺點

　　劑量依賴性的副作用 ,包括脾腫大、血小板減少、免疫刺激、肝中酶 (天冬氨酸轉氨酶 ,丙氨酸轉氨酶 )水平升高、部分凝血致活酶的活化時間延長和補體的活化等。

　　反義藥物的研究進展

　　反義藥物研究始于1978年，以后隨著人類基因組計劃的飛速發(fā)展以及針對某些發(fā)病率高又暫無有效治療藥物的疾病，反義藥物治療的研究興趣逐年高漲。目前已經(jīng)證實許多疾病的病因與基因有關。

　　第一代反義藥物

　　第一代反義藥物是由合成DNA單體制成的。它經(jīng)修飾后僅含一種硫磺物質，以替代核苷酸之間磷酸連接的氧分子。迄今，由于這種稱作硫代磷酸酯變體的硫代磷酸醋寡脫氧核昔酸(PS-ODN)在遇到組織核酸酶時能提高藥物的穩(wěn)定性，并且能延長血槳的半衰期，所以它廣泛應用于多數(shù)寡脫氧核苷酸類藥品中。由于它們對靶RNA的結合親和力較弱并對核酸酶消化產(chǎn)生連續(xù)的不適當抗性，所以它們的主要問題是相對缺乏潛能。

　　面對DNA寡脫氧核苷酸制劑在臨床試驗中出現(xiàn)的種種問題，許多制藥公司并未氣餒，在繼續(xù)進行臨床研究的基礎上，還進行了多種嘗試，例如通過增加針對核糖的2’-O-烷基化(2’MDE)修飾、嗎啉化、磷酰胺酯化(NPs)、肽核酸(PNA)核酸鎖(LNA)、六環(huán)核酸或三環(huán)DNA等多種方式，對反義藥物的骨架結構進行適當修飾，從而提高了反義藥物的靶標親和力、核酸酶抗性，減少其毒劇作用，避免產(chǎn)生免疫反應;另外，還通過對一些重要的化學制劑改造，改善反義藥物的穩(wěn)定性，增加了口服、灌腸等新給藥途徑。從而推出了第二代反義藥物[5] 。

　　第二代反義藥物

　　第二代反義藥物包括2’-O-烷基硫代磷酸酯藥物和2’-O-甲基與嗎啉類似物藥物。有些公司把2’MOE化合物加入到寡脫氧核苷酸制劑中。含有全或部分2’MOE衍生單體的寡脫氧核苷酸制劑可以提高藥物潛能和通過減少免疫刺激提高耐受性，增加對核酸酶降解的抗性，有助于減少用藥量和延長用藥間隔時間。但是，研究人員在研究中發(fā)現(xiàn)，與DNA寡脫氧核苷酸制劑相比，盡管含有2’MOE的寡脫氧核苷酸制劑提高了穩(wěn)定性，但是表明僅在與DNA結合的親和力方面有一定的改進。MBO作為第二代反義化合物，其應用剛剛開始，其潛在作用還有待進一步探索[5] 。

　　為進一步改進反義寡核苷酸的性質，克服第一代反義藥物的缺點，以磷酸二醋寡脫氧核苷酸為基礎，設計了嵌合性的寡核苷酸，由于這些嵌合性寡核苷酸包含多種類型的骨架形式，所以稱之為混合骨架寡核昔酸(MBO)。與磷酸二醋寡脫氧核苷酸相比，眾多經(jīng)過精心設計的MOB，尤其是雜合寡核苷酸反義效價有所提高，安全性亦有所改善，已顯示出良好的應用前景。MOB作為第二代反義藥物，其應用剛剛開始，其潛在作用還有待進一步探索[2] 。

　　第三代反義藥物

　　第三代反義藥物分為2類:一類是雙鏈短干擾RNA(siRNA)，另一類是單鏈核酸鎖(LNA)寡核昔苷酸。在細胞培養(yǎng)的轉染制劑提呈過程中，對于靶mRNA和蛋白，用低于1納米摩爾濃度的雙鏈siRNA和單鏈LNA寡核苷酸都產(chǎn)生重要的還原反應。與第一代和第二代反義藥物相比，盡管在體內(nèi)試驗中都能到達作用的部位，但這第三代反義藥物的藥效要明顯得多，并且預示著良好的臨床應用前景。遺憾的是，未經(jīng)修飾的siRNA在體內(nèi)具有不穩(wěn)定性，在循環(huán)過程中雙鏈體易解旋并受到核酸酶的降解。