膽囊癌靶向藥物司美替尼

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　　膽囊癌靶向藥物司美替尼

　　司美替尼，在以前的研究中表明司美替尼還有治療轉(zhuǎn)移性膽道癌的作用。

　　低分級(jí)漿液性卵巢癌的一線(xiàn)治療策略是手術(shù)繼以放療。但是，這種腫瘤生長(zhǎng)緩慢，對(duì)傳統(tǒng)化療藥物反應(yīng)不佳。由于低分級(jí)漿液性卵巢或腹膜癌被證明存在MEK基因突變，研究使用司美替尼靶向促分裂原活化蛋白激酶(MAPK)通路的MEK-1/2蛋白激酶。研究給予52例患者100mg司美替尼，口服，每日2次，4周為1周期的治療，33%的患者接受了12個(gè)或更多周期的治療。研究開(kāi)始之前，58%的患者已經(jīng)接受了3輪或以上的化療。司美替尼使81%的患者疾病得到控制。尤其是，8例患者得到完全或部分緩解，34例疾病穩(wěn)定。中位無(wú)進(jìn)展生存期為11個(gè)月，63%的患者無(wú)進(jìn)展生存期超過(guò)6個(gè)月。此外，患者對(duì)司美替尼耐受性良好，僅3例患者發(fā)生4級(jí)不良事件。

　　MEK抑制劑(絲裂原活化抑制劑)在臨床上的應(yīng)用逐漸被應(yīng)用，首先可以應(yīng)用于治療慢性疼痛上，抑制癌細(xì)胞增殖，治療非小細(xì)胞肺癌，MEK抑制劑聯(lián)用尼羅替尼克服慢性髓性白血病(CML)耐藥。近期的治療轉(zhuǎn)移性膽道癌及控制低分級(jí)漿液性卵巢或腹膜癌。因此，MEK抑制劑司美替尼將成為治療癌癥的一種新藥。

　　膽囊癌靶向藥物司美替尼聯(lián)合治療

　　目前針對(duì)KRAS突變的非小細(xì)胞肺癌患者還不存在靶向治療。司美替尼是MEK1/MEK2抑制劑，下調(diào)KRAS、臨床前證據(jù)表明在KRAS突變的癌癥患者中聯(lián)合多烯紫杉醇能產(chǎn)生增效作用。Pasi A Jne等進(jìn)行的研究是一項(xiàng)前瞻性、隨機(jī)、2期臨床試驗(yàn)，旨在評(píng)估司美替尼聯(lián)合多烯紫杉醇對(duì)既往接受過(guò)治療的晚期KRAS突變的非小細(xì)胞肺癌患者的作用。本研究的結(jié)果發(fā)表在Lancet Oncol 11月的在線(xiàn)期刊上。

　　在本研究中，患者的入組標(biāo)準(zhǔn)為：年齡大于18歲、組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)確診為IIIB期-IV期KRAS突變非小細(xì)胞肺癌、既往接受過(guò)針對(duì)晚期非小細(xì)胞肺癌的一線(xiàn)治療但療效不佳、WHO整體情況分期為0-1、既往未曾接受過(guò)MEK抑制劑或多烯紫杉醇治療、骨髓功能、肝腎功能尚可。符合上述入組標(biāo)準(zhǔn)的患者按照1：1的比例隨機(jī)分為口服司美替尼組或安慰劑組?？诜久捞婺峤M的治療方案為在21天的治療周期中每日兩次口服75mg司美替尼，而安慰劑組患者僅服用安慰劑，兩組患者都接受靜脈多烯紫杉醇治療，方案為在21天治療周期的第一天靜脈應(yīng)用75mg/m2的劑量。研究者、患者、數(shù)據(jù)分析者、研究資助者不知曉患者所接受的治療方案。研究的研發(fā)終點(diǎn)為患者的總體生存期，對(duì)所有確診為KRAS突變的患者進(jìn)行分析。

　　在2009年4月20日至2010年6月30日期間，共有44名患者被納入司美替尼組，有43名患者被納入安慰劑組。在這些患者中，司美替尼組中的一名患者和安慰劑組中的3名患者被排除在有效性分析之外，因?yàn)槲茨艽_診他們的腫瘤為KRAS突變陽(yáng)性。在司美替尼組中其中位總體生存期為9.4月而安慰劑組則為5.2月，兩者差距無(wú)顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。而在司美替尼組中無(wú)進(jìn)展生存期為5.3月而安慰劑組為2.1月，兩者差距存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。司美替尼組中有16名患者出現(xiàn)客觀(guān)反應(yīng)，而安慰劑組無(wú)一人出現(xiàn)，兩組差距存在顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。3級(jí)或以上的不良反應(yīng)事件在司美替尼組中為36人而在安慰劑組中28人。最常見(jiàn)的3-4級(jí)不良反應(yīng)為是中性粒細(xì)胞減少(司美替尼組/安慰劑組：67%/55%)、發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少(司美替尼組/安慰劑組：18%/0%)、呼吸異常(司美替尼組/安慰劑組：2%/12%)和虛弱(司美替尼組/安慰劑組：9%/0%)。

　　與安慰劑組相比，司美替尼聯(lián)合多烯紫杉醇對(duì)晚期KRAS突變的非小細(xì)胞肺癌患者治療有效，但同時(shí)也存在著較多不良反應(yīng)事件。本研究的發(fā)現(xiàn)敦促我們?cè)贙RAS突變的非小細(xì)胞肺癌患者中進(jìn)行進(jìn)一步的臨床研究。