阿托伐他汀鈣片注意事項(xiàng)_服阿托伐他汀鈣片注意事項(xiàng)(2)
阿托伐他汀鈣片禁忌
1、活動(dòng)性肝臟疾病，可包括原因不明的肝臟轉(zhuǎn)氨酶持續(xù)升高
2、已知對(duì)本品中任何成分過敏。
3、妊娠
本品禁止孕婦或可能受孕的育齡女性用藥。孕婦服用本品時(shí)可能對(duì)胎兒造成損害。正常懷 孕狀態(tài)下體內(nèi)血清膽固醇和甘油三酯水平升高，而膽固醇或膽固醇衍生物是胎兒發(fā)育的必需物 質(zhì)。動(dòng)脈粥樣硬化為慢性病變過程，因此原發(fā)性高膽固醇血癥患者在懷孕期間停用降脂藥物治 療對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化疾病長(zhǎng)期轉(zhuǎn)歸影響甚微。目前缺乏足夠的有關(guān)孕婦服用阿托伐他汀的對(duì)照研 究;但偶有報(bào)告觀察到宮內(nèi)暴露于他汀類藥物時(shí)可出現(xiàn)胎兒先天異常。大鼠與家兔繁殖研究未 觀察到阿托伐他汀具有致畸的證據(jù)。對(duì)于育齡期婦女，只有那些極不可能受孕而且已被告知潛 在危害者可以被處方立普妥。患者用藥期間受孕需立即停藥，并考慮藥物可能對(duì)胎兒的潛在危 害(見【孕婦及哺乳期婦女用藥】)。
4、哺乳期婦女
阿托伐他汀能否從人類乳汁中分泌尚未可知;但該類其它藥物可少量分泌到乳汁中。因?yàn)?他汀類藥物可能對(duì)接受哺乳的新生兒具有潛在的嚴(yán)重不良反應(yīng)，因此服用本品的女性禁止哺乳 (見【孕婦及哺乳期婦女用藥】)。
阿托伐他汀鈣片說明書
成份
本品主要成份為阿托伐他汀鈣。
化學(xué)名稱：[R-(R’，R’)]-2-(4-氟苯基)-β，δ-二羥基-5-(1-甲基乙基)- 3-苯基-4-[(苯胺)羰基]-1氫-吡咯-1-庚酸鈣三水合物。
化學(xué)結(jié)構(gòu)式：
分子式：(C33H34 FN2O5)2Ca·3H2O
分子量：1209.42
性狀
本品為白色薄膜衣片，除去膜衣顯白色。
適應(yīng)癥
高膽固醇血癥
原發(fā)性高膽固醇血癥患者。包括家族性高膽固醇血癥(雜合子型)或混合型高脂血癥(相當(dāng)于Fredrickson分類法的IIa和IIb型)患者，如果飲食治療和其他非藥物治療療效不滿意，應(yīng)用本品可治療其總膽固醇(TC)升高、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)升高、載脂蛋白B(Apo B)升高和甘油三酯(TG)升高。
在純合子家族性高膽固醇血癥患者，阿托伐他汀可與其他降脂療法(如LDL血漿透析法)合用或單獨(dú)使用(當(dāng)無其他治療手段時(shí))，以降低TC和LDL-C。
冠心病
冠心病或冠心病等危癥(如：糖尿病、癥狀性動(dòng)脈粥樣硬化疾病等)合并高膽固醇血癥或混合型血脂異常的患者，本品適用于：降低非致死性心肌梗死的風(fēng)險(xiǎn)，降低致死性和非致死性卒中的風(fēng)險(xiǎn)、降低血管重建術(shù)的風(fēng)險(xiǎn)，降低因充血性心力衰竭而住院的風(fēng)險(xiǎn)，降低心絞痛的風(fēng)險(xiǎn)。
規(guī)格
(1)10mg，(2)20mg.以阿托伐他汀(C33H35FN2O5)計(jì)。
用法用量
病人在開始本品治療前，應(yīng)進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)的低膽固醇飲食控制，在整個(gè)治療期間也應(yīng)維持合理膳食。應(yīng)根據(jù)低密度脂蛋白膽固醇基線水平、治療目標(biāo)和患者的治療效果進(jìn)行劑量的個(gè)體化調(diào)整。
常用的起始劑量為10mg，每日一次。劑量調(diào)整時(shí)間間隔應(yīng)為4周或更長(zhǎng)。本品最大劑量為每天一次80mg?？稍谝惶靸?nèi)的任何時(shí)間服用，并不受進(jìn)餐影響。
對(duì)于心血管事件的低?；颊咧委熌繕?biāo)是LDL-C<4.14mmol/L(或<160mg/dL)和總膽固醇<6.62mmol/L(或<240mg/dL)。中?；颊咧委熌繕?biāo)是LDL-C<3.37mmol/L(或<130mg/dL)和總膽固醇<5.18mmol/L(或<220mg/dL)。高?；颊咧委熌繕?biāo)是LDL-C<2.59mmol/L(或<100mg/dL)和總膽固醇<4.14mmol/L(或<160mg/dL)。極度高?；颊咧委熌繕?biāo)是LDL-C<2.07mmol/L(或<80mg/dL)和總膽固醇<3.11mmol/L(或<120mg/dL)。
摘自中華心血管病雜志2007年第35卷第5期390-431頁“中國(guó)成人血脂異常防治指南”。
原發(fā)性高膽固醇血癥和混合性高脂血癥的治療
大多數(shù)患者服用阿托伐他汀鈣每日一次10毫克，其血脂水平可得到控制。治療2周內(nèi)可見明顯療效，治療4周內(nèi)可見顯著療效。長(zhǎng)期治療可維持療效。
雜合子型家族性高膽固醇血癥的治療
患者初始劑量為每日10mg。應(yīng)遵循劑量的個(gè)體化原則并每4周為時(shí)間間隔逐步調(diào)整劑量至每日40毫克。如果仍然未達(dá)到滿意療效，可選擇將劑量調(diào)整至最大劑量每日80毫克或以40毫克本品配用膽酸鰲合劑治療。純合子型家族性高膽固醇血癥 在一項(xiàng)由64例患者參加的慈善性用藥研究中，其中46例患者有相應(yīng)的LDL受體信息。這46例患者的LDL-C平均下降21%。本品的劑量可增至每日80毫克。
純合子型家族性高膽固醇血癥的治療
在一項(xiàng)由64例患者參加的慈善性用藥研究中，其中46例患者有確認(rèn)的LDL受體信息。這46例患者的LDL-C平均下降21%。本品的劑量可增至80mg/日。
對(duì)于純合子型家族性高膽固醇血癥患者，本品的推薦劑量是每日10-80毫克。阿托伐他汀鈣應(yīng)作為其它降脂治療措施(如LDL血漿透析法)的輔助治療?；虍?dāng)無這些治療條件時(shí)，本品可單獨(dú)使用。
腎功能不全患者用藥劑量
腎臟疾病既不會(huì)對(duì)本品的血漿濃度產(chǎn)生影響，也不會(huì)對(duì)其降脂效果產(chǎn)生影響，所以無需調(diào)整劑量。
不良反應(yīng)
下列嚴(yán)重不良反應(yīng)在本說明書其他部分另有詳細(xì)描述;
橫紋肌溶解與肌病(見【注意事項(xiàng)】)
肝酶異常(見【注意事項(xiàng)】)
臨床不良反應(yīng)
臨床試驗(yàn)實(shí)施過程中受試者病情復(fù)雜，因此兩種不同藥物在臨床研究中獲得的不良反應(yīng)發(fā) 生率不能直接進(jìn)行比較，同時(shí)可能不能反映臨床實(shí)踐中不良反應(yīng)的發(fā)生率。
阿托伐他汀安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)共納入16066名患者(立普妥n=8755，安慰劑n=7311，年齡從 10歲到93歲，39%為女性;91%為高加索白人，3%為黑人，2%為亞洲人，4%為其他人種)， 中位治療期為53周;在不考慮因果關(guān)系的情況下，阿托伐他汀組和安慰劑組分別有9.7%和9.5%患 者因不良反應(yīng)停藥。導(dǎo)致患者停藥且立普妥組發(fā)生率高于安慰劑組最常見的5種不良反應(yīng)分別 是：肌痛(0.7%)，腹瀉(0.5%)，惡心(0.4%)，ALT升高(0.4%)和肝酶升高(0.4%)。
在不考慮因果關(guān)系的情況下，立普妥安慰劑對(duì)照試驗(yàn)(n=8755)中最常見(≥2%)且發(fā)生 率高于安慰劑的不良反應(yīng)依次為：鼻咽炎(8.3%)，關(guān)節(jié)痛(6.9%)，腹瀉(6.8%)，四肢痛(6.0%) 和泌尿道感染(5.7%)。表1總結(jié)了17項(xiàng)安慰劑對(duì)照試驗(yàn)中8755名接受立普妥治療的患者發(fā)生率≥2%且高于安慰劑組的不良反應(yīng)(不考慮因果關(guān)系)。
在安慰劑對(duì)照研究中報(bào)告的其它不良反應(yīng)包括：
全身：身體不適，發(fā)熱;
消化系統(tǒng)：腹部不適，噯氣，胃腸脹氣，肝炎，膽汁淤積;
肌肉骨骼系統(tǒng)：骨骼肌痛，肌肉疲勞，頸痛，關(guān)節(jié)腫脹;
營(yíng)養(yǎng)和代謝系統(tǒng)：轉(zhuǎn)氨酶升高，肝功能檢查異常，血堿性磷酸酶升高，肌酸磷酸激酶升高，高 血糖;
神經(jīng)系統(tǒng)：夢(mèng)魘;
呼吸系統(tǒng)：鼻衄;
皮膚及附屬物：蕁麻疹;
特殊感覺：視物模糊，耳鳴
泌尿生殖系統(tǒng)：尿白細(xì)胞陽性。
盎格魯-斯堪的那維亞心臟終點(diǎn)研究(ASCOT)Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial (ASCOT)
ASCOT研究(參見【臨床試驗(yàn)】)中包括10305名參與者(年齡范圍40-80歲，19%女性; 94.6%高加索白人，2.6%非洲人，1.5%南亞人，1.3%混合人種或其他人種)，分別給予阿托伐他汀每 日10mg(N=5168)或者安慰劑(N=5137)治療。在中位值隨訪3.3年期間，阿托伐他汀治療組的 安全性和耐受性與安慰劑組是相當(dāng)?shù)摹?/p>
阿托伐他汀糖尿病協(xié)作研究(CARDS)
在CARDS研究中(見【臨床試驗(yàn)】)，共入選了2838名患有2型糖尿病的受試者(年齡范 圍39-77歲，32%女性;94.3%高加索白人，2.4%南亞人，2.3%加勒比黑人，1.0%其他人種)， 他們均接受阿托伐他汀每天10 mg(n=1428)或安慰劑(n=1410)治療，在中位值為3.9年的隨訪期間，治療組間整體的不良事件或嚴(yán)重不良事件的發(fā)生頻率無差異，也沒有橫紋肌溶解的報(bào)告。
治療新目標(biāo)研究(TNT)
TNT研究(見【臨床試驗(yàn)】)涉及了10001名有臨床證據(jù)的冠心病患者(年齡范圍29-78歲， 19%女性;94.1%高加索白人，2.9%黑人，1.0%亞洲人，2.0%其他人種)，每日接受立普妥10 mg (n=5006)或80 mg(n=4995)治療，在隨訪中位值年限為4.9年期間，與低劑量組相比，高劑 量組嚴(yán)重不良事件和因不良事件而中斷治療者較多(高劑量組分別為92,1.8%;497,9.9%，低劑 量組分別為69,1.4%;404,8.1%)。阿托伐他汀80 mg治療組有62例(1.3%)發(fā)生轉(zhuǎn)氨酶持續(xù)升高(在 4-10天內(nèi)2次超過正常上限3倍以上)，而阿托伐他汀10 mg組有9例(0.2%)。肌酸激酶升高(超 過正常上限10倍以上)總體較少，但與低劑量阿托伐他汀組相比，高劑量組發(fā)生率較高，分別為 6,0.1%和13,0.3%。
強(qiáng)化降脂進(jìn)一步減少臨床終點(diǎn)事件研究(IDEAL)
IDEAL研究(見【臨床試驗(yàn)】)涉及了8888名患者(年齡范圍26-80歲，19%女性;99.3%高 加索白人，0.4%亞洲人，0.3%黑人，0.04%其他人種)，每日接受阿托伐他汀80 mg(n=4439)或辛伐 他汀20-40 mg(n=4449)治療，在隨訪中位值年限為4.8年期間，兩個(gè)治療組不良事件或嚴(yán)重不 良事件的總發(fā)生率沒有差異。
強(qiáng)化降膽固醇治療預(yù)防卒中研究(SPARCL)
SPARCL研究共納入4731名無冠心病臨床證據(jù)但近6個(gè)月內(nèi)有卒中或短暫性腦缺血發(fā)作(TIA) 病史的受試者(年齡21-92歲，40%女性;93.3%高加索白人，3.0%黑人，0.6%亞洲人，3.1%其 他人種)，接受立普妥80mg(N=2365)或安慰劑(N=2366)治療，隨訪中位值年限為4.9年。 阿托伐他汀組患者轉(zhuǎn)氨酶持續(xù)升高(在4-10天內(nèi)2次超過正常上限3倍以上)發(fā)生率(0.9%) 高于安慰劑組(0.1%)。肌酸激酶升高(超過正常值上限10倍以上)很罕見，但阿托伐他汀組 發(fā)生率(0.1%)高于安慰劑組(0.0%)。糖尿病作為不良反應(yīng)在阿托伐他汀組和安慰劑組各有 144名(6.1%)和89名(3.8%)例報(bào)告(見【注意事項(xiàng)】)。
事后分析顯示，與安慰劑組相比，阿托伐他汀80mg組患者缺血性卒中發(fā)生率降低(218/2365[9.2%]vs.274/2366[11.6%])，出血性卒中發(fā)生率升高(55/2365[2.3%]vs.33/2366[1.4%])。阿托伐他汀組和安慰劑組致死性出血性卒中發(fā)生率相似，分別為17人和18人。阿托伐他汀組非致死性出血性卒 中發(fā)生率顯著高于安慰劑組，分別為38人和16人。研究前有出血性卒中病史的患者可能在研究 過程中導(dǎo)致出血性卒中發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加(阿托伐他汀組7人[16%]vs.安慰劑組2人[4%])。 全因死亡率兩組間無顯著差異：阿托伐他汀每日80mg組216人(9.1%)，安慰劑組211人(8.9%)。 立普妥80mg組心血管死亡患者比例(3.3%)數(shù)值上低于安慰劑組(4.1%)。立普妥80mg組非心 血管死亡患者比例(5.0%)數(shù)值上高于安慰劑組(4.0%)。
上市后報(bào)告
以下不良反應(yīng)來自阿托伐他汀批準(zhǔn)上市應(yīng)用后的報(bào)告。因?yàn)樯鲜泻蟛涣挤磻?yīng)報(bào)告為患者主動(dòng)報(bào) 告，并且不確定實(shí)際用藥人群數(shù)量，因此無法計(jì)算這些不良反應(yīng)的確切發(fā)生率，同時(shí)這些不良 反應(yīng)與藥物之間的因果關(guān)系也無法確定。
在不考慮因果關(guān)系的情況下，立普妥上市后未在上述列出的相關(guān)不良反應(yīng)包括：過敏反應(yīng)， 血管神經(jīng)性水腫，大皰疹(包括多形性紅斑，Stevens-Johnson綜合征和中毒性表皮壞死松解)， 橫紋肌溶解，疲勞感，肌腱斷裂，肝功能衰竭，頭暈，記憶力減退，抑郁及外周神經(jīng)病變。 兒童患者(年齡10-17歲)
在為期26周涉及男孩和初潮后女孩的對(duì)照研究中，阿托伐他汀10mg-20 mg/日(n=140，31% 為女孩;92%高加索白人，1.6%黑人，1.6%亞洲人，4.8%其他人種)的安全性和耐受性與安慰劑 相似(見【藥理毒理】，【臨床試驗(yàn)】，【注意事項(xiàng)】，和【兒童用藥】)。
孕婦及哺乳期婦女用藥
妊娠
妊娠分類X正常懷孕狀態(tài)下體內(nèi)血清膽固醇和甘油三酯水平升高，而膽固醇或膽固醇衍生物是胎兒發(fā)育的必需物質(zhì)。動(dòng)脈粥樣硬化為慢性病變過程，因此原發(fā)性高膽固醇血癥患者在懷孕期間停用降脂藥物治療對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化疾病長(zhǎng)期轉(zhuǎn)歸影響甚微。
目前缺乏足夠的立普妥在孕期應(yīng)用的對(duì)照研究。罕見因?qū)m內(nèi)暴露于他汀類藥物引起先天異常的報(bào)告。一項(xiàng)包含約100名暴露于其它他汀類藥物的孕婦隨訪研究發(fā)現(xiàn)，先天性異常、自發(fā)性流產(chǎn)和胎兒死亡/死產(chǎn)的發(fā)生率未超過一般人群的預(yù)期值，但本研究?jī)H能排除先天異?；A(chǔ)發(fā)病率3-4倍的風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)89%的患者懷孕前即開始用藥，但獲知懷孕后的3個(gè)月內(nèi)停止用藥。
阿托伐他汀通過大鼠的胎盤在胎鼠肝臟中達(dá)到與母體血漿相同的藥物水平。當(dāng)大鼠劑量高達(dá)300mg/kg/日，兔子劑量高達(dá)100mg/kg/日，阿托伐他汀未產(chǎn)生致畸作用。依據(jù)體表面積(mg/m2)
計(jì)算，這些劑量約為人類暴露用量的30倍(大鼠)或20倍(兔子)(見【禁忌】，妊娠)。
在一項(xiàng)研究中，大鼠的給藥劑量是20，100，或225mg/kg/日，從妊娠第7天至哺乳期第21天(斷奶)，母親的給藥劑量為225mg/kg/日時(shí)幼畜出生、新生、斷奶和成熟期的存活率降低。母親的給藥劑量為100mg/kg/日，幼畜第4和21天的體重下降;母親的給藥劑量為225mg/kg/日在出生，第4天，21天和91天的幼畜體重下降;幼畜發(fā)育延遲(劑量為100 mg/kg/日出現(xiàn)羅特爾綜合癥，而225 mg/kg/日出現(xiàn)聽覺驚跳反應(yīng);劑量為225mg/kg/日出現(xiàn)耳廓分離和眼裂)。這些劑量相當(dāng)于人每日服用80mg劑量時(shí)曲線下面積的6倍(100mg/kg/日)和22倍(225mg/kg/日)。
他汀類藥物在給予妊娠女性時(shí)可能危害胎兒。育齡婦女只有在懷孕可能性極小和己被告知藥物對(duì)孕婦的潛在危險(xiǎn)時(shí)方可服用本品。服用本品的婦女一旦受孕，應(yīng)立即停藥并告知對(duì)胎兒的潛在危險(xiǎn)，在懷孕期間繼續(xù)用藥缺少已知的臨床獲益。
哺乳期婦女
阿托伐他汀是否經(jīng)人乳分泌尚不清楚，但另外一種同類藥物能夠少量分泌到乳汁中。被哺乳的幼鼠血漿和肝臟的阿托伐他汀藥物濃度分別為母乳中藥物濃度的50%和40%。動(dòng)物乳汁藥物濃度水平可能不能準(zhǔn)確反映人類乳汁藥物濃度水平，因?yàn)榱硗庖环N同類藥物可通過人類乳汁分泌，同時(shí)他汀類藥物可能對(duì)接受哺乳的新生兒造成嚴(yán)重不良反應(yīng)，因此服用本品的母親不應(yīng)哺乳(見【禁忌】)。
兒童用藥
本品應(yīng)只由?？漆t(yī)生在兒童中使用。本品在兒童的治療經(jīng)驗(yàn)僅限于少數(shù)(4到17歲)患有嚴(yán)重脂質(zhì)紊亂如純合子家族性高膽固醇血癥的患者。
本品在這一患者人群的推薦起始劑量為10mg/日。尚無本品對(duì)該人群生長(zhǎng)發(fā)育的安全性資料。
老年用藥
臨床研究中39828名服用立普妥的患者，15813名(40%)≥65歲，2800名(7%)≥75歲。這兩個(gè)人群與年輕受試者的整體安全性和有效性無差異。其它臨床使用經(jīng)驗(yàn)報(bào)告也顯示老年人群和年輕人群沒有差異。但不能除外某些老年患者對(duì)藥物敏感性更高，高齡(≥65歲)是肌病的一個(gè)易感因素，因此立普妥應(yīng)用于老年人群應(yīng)謹(jǐn)慎。
藥物相互作用
在應(yīng)用他汀類藥物治療期間，與下列藥物合用可增加發(fā)生肌病的危險(xiǎn)性，如：纖維酸衍生物、調(diào)脂劑量的煙酸、環(huán)孢霉素或CYP3A4強(qiáng)抑制劑(如克拉霉素、HIV蛋白酶抑制劑及伊曲康唑)(見【注意事項(xiàng)】，“骨骼肌”和【藥理毒理】)。
1.CYP3A4強(qiáng)抑制劑：立普妥通過細(xì)胞色素P4503A4代謝。立普妥與CYP3A4強(qiáng)抑制劑聯(lián)合用藥可引起阿托伐他汀血漿濃度升高。藥物相互作用的程度和作用增強(qiáng)取決于不同產(chǎn)品對(duì)CYP3A4的影響程度。
2.克拉霉素：與立普妥單獨(dú)用藥比較，立普妥80mg與克拉霉素(500mg，每日二次)聯(lián)合用藥時(shí)阿托伐他汀AUC顯著增加(見【藥理毒理】)。因此應(yīng)用克拉霉素的患者，立普妥用量〉20mg時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎使用(見【注意事項(xiàng)】項(xiàng)中的“骨骼肌”和【用法用量】)。
3.與蛋白酶抑制劑合用：與立普妥單獨(dú)用藥比較，立普妥40mg與利托那韋+沙奎那韋(400mg，每日二次)聯(lián)合用藥或立普妥20mg與洛匹那韋+利托那韋(400mg+100mg，每日二次)聯(lián)合用藥時(shí)，阿托伐他汀AUC顯著增加(見【藥理毒理】)。因此應(yīng)用HIV蛋白酶抑制劑的患者，立普妥用量]20mg時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎使用(見【注意事項(xiàng)】項(xiàng)中的“骨骼肌”和【用法用量】)。
4.伊曲康唑：立普妥40mg與伊曲康唑200mg聯(lián)合用藥時(shí)阿托伐他汀AUC顯著增加(見【藥理毒理】)。因此應(yīng)用伊曲康唑的患者，立普妥用量〉20mg時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎使用(見【注意事項(xiàng)】項(xiàng)中的“骨骼肌”和【用法用量】)。
5.葡萄柚汁：包含抑制細(xì)胞色素P4503A4的一種或更多成分，能增加阿托伐他汀的血漿濃度，尤其當(dāng)攝入大量柚子汁時(shí)(每天飲用超過1.2升)。
6.環(huán)孢霉素：阿托伐他汀及其代謝產(chǎn)物是OATP1B1載體的底物。OATP1B1抑制劑(如環(huán)孢 霉素)能增加阿托伐他汀的生物利用度。與阿托伐他汀單獨(dú)用藥比較，立普妥10mg與環(huán)孢霉素5.2mg/kg/日聯(lián)合應(yīng)用使阿托伐他汀的AUC顯著增加(見【藥理毒理】)。在立普妥與環(huán)孢菌素必須合用的情況下立普妥的劑量不應(yīng)該超過10mg(見【注意事項(xiàng)】，“骨骼肌”)。
7.利福平和其它細(xì)胞色素P4503A4誘導(dǎo)劑：立普妥與細(xì)胞色素P4503A4誘導(dǎo)劑(如：依法韋侖、利福平)聯(lián)合應(yīng)用能使阿托伐他汀血漿濃度產(chǎn)生不同水平的降低。由于利福平的雙重相互作用機(jī)制，在利福平給藥后延遲給予立普妥與阿托伐他汀血漿濃度的顯著降低有關(guān)，因此建議立普妥與利福平同時(shí)給藥。
8.地高辛：當(dāng)多劑量立普妥與地高辛合用時(shí)，地高辛的穩(wěn)態(tài)血漿濃度增加約20%，患者服用地高辛?xí)r應(yīng)適當(dāng)?shù)乇O(jiān)測(cè)。
9.口服避孕藥：立普妥與口服避孕藥合用時(shí)，分別增加炔諾酮和乙炔雌二醇(見【藥理毒理】)的藥時(shí)曲線下面積AUC約30%和20%。當(dāng)服用本品的婦女選擇口服避孕藥時(shí)應(yīng)考慮到AUC的增加。
10華法林：當(dāng)患者接受華法林長(zhǎng)期治療時(shí)，立普妥對(duì)凝血酶原時(shí)間無臨床顯著影響。
藥物過量
本品過量尚無特殊治療措施。一旦出現(xiàn)藥物過量，患者應(yīng)根據(jù)需要采取對(duì)癥治療及支持性治療措施。由于阿托伐他汀與血漿蛋白廣泛結(jié)合，血液透析不能明顯增加阿托伐他汀的清除。
藥理毒理
臨床藥理學(xué)
作用機(jī)制
阿托伐他汀是HMG-CoA還原酶的選擇性、競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑。HMG-CoA的作用是將羥甲基戊二酸單酰輔酶A轉(zhuǎn)化成甲羥戊酸，即包括膽固醇在內(nèi)的固醇前體。臨床研究、病理研究和流行病學(xué)研究顯示，總膽固醇(TC)，低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)和載脂蛋白B(apo B)血漿水平升高促進(jìn)人動(dòng)脈粥樣硬化形成，是心血管疾病發(fā)生的危險(xiǎn)因素，而高密度脂蛋白膽固醇水平升高則與心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)的降低相關(guān)。
在動(dòng)物模型中，阿托伐他汀通過抑制肝臟內(nèi)HMG-CoA還原酶及膽固醇的合成而降低血漿膽固醇和脂蛋白水平，并通過增加肝臟細(xì)胞表面的LDL受體數(shù)以增強(qiáng)低密度脂蛋白的攝取和分解代謝;立普妥也降低低密度脂蛋白生成和低密度脂蛋白顆粒數(shù)。立普妥可以降低某些純合子型家族性高膽固醇血癥(FH)患者的低密度脂蛋白膽固醇水平，通常其它降脂類藥物對(duì)這類患者很少有臨床療效。
阿托伐他汀降低純合子型和雜合予型家族性高膽固醇血癥、非家族性高膽固醇血癥和混合型血脂異?；颊叩目偰懝檀迹兔芏戎鞍啄懝檀?、和載脂蛋白B水平。阿托伐他汀也降低極低密度脂蛋白膽固醇和甘油三酯水平，并可使高密度脂蛋白膽固醇和載脂蛋白A-1水平有所升高。阿托伐他汀降低單純高甘油三酯血癥患者的總膽固醇，低密度脂蛋白膽固醇，極低密度脂蛋白膽固醇，載脂蛋白B，甘油三酯，和非高密度脂蛋白膽固醇，并增加高密度脂蛋白膽固醇水平。阿托伐他汀可降低B脂蛋白異常血癥患者的中間密度脂蛋白膽固醇。
藥效學(xué)
阿托伐他汀及其一些代謝產(chǎn)物在人體內(nèi)具有藥理學(xué)活性。肝臟是膽固醇合成和低密度脂蛋白清除的基本作用位點(diǎn)和主要部位。給藥劑量而不是系統(tǒng)藥物濃度與低密度脂蛋白膽固醇降低更相關(guān)。個(gè)體化給藥劑量應(yīng)根據(jù)治療的療效而定(見【用法用量】)。
非臨床毒理學(xué)
致癌、致畸、生殖損害
在大鼠進(jìn)行的一項(xiàng)2年研究中，給予大鼠的劑量水平10,30，和100mg/kg/日，在高劑量的雌性大鼠肌肉中發(fā)現(xiàn)2個(gè)罕見的腫瘤：一個(gè)是橫紋肌肉瘤，另一個(gè)是纖維肉瘤。這個(gè)劑量顯示的血漿曲線下面積(0-24)值約為口服最大劑量80mg后人類平均血漿藥物暴露的16倍。
在小鼠進(jìn)行的一項(xiàng)2年致癌性研究中，給藥劑量是100,200,或400mg/kg/日，導(dǎo)致高劑量的雄性小鼠肝臟腺瘤和高劑量雌性小鼠肝癌顯著增加。這些發(fā)現(xiàn)發(fā)生在血漿曲線下面積(0-24)值約為人體暴露80mg口服劑量后平均血漿藥物濃度的6倍。
在體外研究中，阿托伐他汀在下列有或無代謝活性的實(shí)驗(yàn)中無致突變或致畸：用鼠傷寒沙門氏桿菌和大腸埃希桿菌進(jìn)行的Ames實(shí)驗(yàn)，在中國(guó)倉(cāng)鼠肺細(xì)胞中進(jìn)行的HGPRT促突變測(cè)定分析，及在中國(guó)倉(cāng)鼠肺細(xì)胞中進(jìn)行的染色體畸變測(cè)定分析。阿托伐他汀在小鼠體內(nèi)微核實(shí)驗(yàn)中是陰性的。
在大鼠中進(jìn)行的劑量高達(dá)175mg/kg/日(人體暴露量的15倍)的研究中，阿托伐他汀未對(duì)動(dòng)物的生育能力產(chǎn)生任何影響。給予10只大鼠阿托伐他汀100 mg/kg/日(為給予人80mg劑量時(shí)的曲線下面積的16倍)，共3個(gè)月，其中有2只大鼠附睪發(fā)育不全和無精;30和100mg/kg/日劑量組的睪丸重量顯著下降，100mg劑量組的附睪重量下降。在交配前給予雄性大鼠阿托伐他汀100mg/kg/日，共11周，精子活動(dòng)力和精子細(xì)胞頭部濃度下降，而畸形精子增加。給予犬10,40,或120mg/kg/日阿托伐他汀兩年，對(duì)精液參數(shù)或生殖器官的組織病理學(xué)未產(chǎn)生不良影響。
藥代動(dòng)力學(xué)
藥代動(dòng)力學(xué)和藥物代謝
吸收：阿托伐他汀口服后吸收迅速;1-2小時(shí)內(nèi)血漿濃度達(dá)峰。吸收程度隨阿托伐他汀的劑量成正比例增加。與溶液劑相比，阿托伐他汀片的生物利用度為95%-99%。絕對(duì)生物利用度約為12%。HMG-CoA還原酶抑制活性的全身利用度約為30%。全身利用度較低的原因在于進(jìn)入人體循環(huán)前胃粘膜清除和/或肝臟首過效應(yīng)。與早餐給藥相比，晚上給藥血漿濃度稍低(Cmax和AUC約30%)。然而，無論一天中何時(shí)給藥，低密度脂蛋白膽固醇的降低是相同的(見【用法用量】)。
分布：阿托伐他汀的平均分布容積約為381L。98%以上的阿托伐他汀與血漿蛋白結(jié)合。血液/血漿比約為0.25提示僅有少量藥物滲透入紅細(xì)胞內(nèi)。根據(jù)在大鼠中的觀察。阿托伐他汀可能分泌入人乳中(【禁忌】，【孕婦和哺乳期婦女用藥】和【注意事項(xiàng)】，“哺乳期婦女”)。
代謝：阿托伐他汀由細(xì)胞色素P450 3A4代謝成鄰位和對(duì)位羥基衍生物及其它β氧化產(chǎn)物。體外試驗(yàn)中，鄰位和對(duì)位羥基化代謝產(chǎn)物對(duì)HMG-CoA還原酶的抑制作用與阿托伐他汀相當(dāng)。對(duì)HMG-CoA還原酶抑制活性約70%是由活性代謝性產(chǎn)生。體外研究顯示了細(xì)胞色素P450 3A4在阿托伐他汀代謝中的重要性，同時(shí)服用已知的同工酶抑制劑紅霉素與人體內(nèi)阿托伐他汀的血漿濃度增加相一致(見【注意事項(xiàng)】，【藥物相互作用】)在動(dòng)物中，鄰位-羥基代謝產(chǎn)物經(jīng)過進(jìn)一步的葡萄醛酸化過程。
排泄：阿托伐他汀主要經(jīng)肝臟和/或肝外代謝后經(jīng)膽汁清除。但是阿托伐他汀似無明顯的肝腸再循環(huán)。阿托伐他汀的平均血漿消除半衰期約為14小時(shí)。因其活性代謝產(chǎn)物的作用，阿托伐他汀對(duì)HMG-CoA還原酶的半衰期約20-30小時(shí)。阿托伐他汀口服給藥后，尿回收率不到給藥量的2%。
特殊人群：
老年人：在健康老年人群(年齡≥65歲)中，阿托伐他汀的血液濃度較青年人的高(Cmax約為40%，AUC約為30%)。臨床數(shù)據(jù)顯示，給予任意劑量的阿托伐他汀，在老年人群中其降低LDL-C的程度要明顯高于青年人(見【注意事項(xiàng)】、“老年用藥”)
兒童：兒童人群中藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)尚不充分。
性別：阿托伐他汀的血藥濃度存在性別差異(就Cmax而言女性比男性高約20%，就AUC而言，女性較男性低10%)。然而臨床應(yīng)用中，阿托伐他汀降LDL-C作用不存在有臨床意義的明顯性別差異。
腎功能不全患者：腎臟疾病對(duì)阿托伐他汀及其活性代謝產(chǎn)物的血漿濃度及降脂效果無任何影響。因此，腎功能不全的患者無需調(diào)整劑量(見【用法用量】)。
肝功能不全患者：在慢性酒精性肝病患者中，阿托伐他汀的血藥濃度顯著升高;在Childs-Pugh A患者中，Cmax和AUC均增加了4倍，而在Childs-Pugh B 患者Cmax和AUC分別增加了16倍和11倍(見【禁忌】)。
貯藏
遮光，密封保存。
包裝
1.鋁塑泡罩、復(fù)合膜袋包裝， 7片/板/袋， 10片/板/袋。
2.雙鋁泡罩包裝，7片/板，10片/板。
有效期
36個(gè)月
執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)
YBH07002009
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