阿托伐他汀鈣片注意事項(xiàng)_服阿托伐他汀鈣片注意事項(xiàng)

　　阿托伐他汀鈣片，適應(yīng)癥為高膽固醇血癥原發(fā)性高膽固醇血癥患者。下面是學(xué)習(xí)啦小編給大家整理的阿托伐他汀鈣片注意事項(xiàng)，供大家閱讀!

　　阿托伐他汀鈣片注意事項(xiàng)

　　1.骨骼肌

　　阿托伐他汀和其它他汀類藥物偶有少數(shù)因橫紋肌溶解引起肌紅蛋白尿繼發(fā)急性腎功能衰竭的病 例報(bào)告。腎損害病史可能是出現(xiàn)橫紋肌溶解的一個(gè)危險(xiǎn)因素，這類患者需密切監(jiān)測藥物對(duì)骨骼 肌的影響。

　　與其它他汀類藥物一樣，阿托伐他汀偶可引起肌病(肌病定義為肌肉疼痛或肌肉無力，同 時(shí)伴有肌酸磷酸激酶CPK超過正常值上限10倍以上)。高劑量阿托伐他汀與某些特定藥物如環(huán) 孢霉素或CYP3A4強(qiáng)抑制劑(如克拉霉素、伊曲康唑和HIV蛋白酶抑制劑)聯(lián)合用藥可增加肌 病或橫紋肌溶解癥的風(fēng)險(xiǎn)。

　　對(duì)于任何彌漫性肌痛、肌肉壓痛或無力，和/或顯著的肌酸磷酸激酶升高的患者應(yīng)考慮為肌 病。應(yīng)建議患者立即報(bào)告原因不明的肌肉疼痛、肌肉壓痛或肌肉無力，尤其是伴有不適或發(fā)熱 時(shí)。如果出現(xiàn)肌酸磷酸激酶水平顯著升高或確診/疑診肌病，應(yīng)中斷阿托伐他汀治療。

　　在這類藥物治療期間如果同時(shí)應(yīng)用環(huán)孢霉素A、纖維酸衍生物(貝特類藥物)、紅霉素、克拉霉素、利托那韋加沙奎那韋或洛匹那韋加利托那韋聯(lián)用、煙酸或咪唑類抗真菌藥則增加肌病 的危險(xiǎn)。醫(yī)生在考慮聯(lián)合應(yīng)用阿托伐他汀和纖維酸衍生物(貝特類藥物)、紅霉素、克拉霉素、 利托那韋加沙奎那韋或洛匹那韋加利托那韋聯(lián)用、免疫抑制藥、咪唑類抗真菌藥或調(diào)脂劑量的 煙酸治療時(shí)，應(yīng)仔細(xì)權(quán)衡潛在的利益和風(fēng)險(xiǎn)，并應(yīng)認(rèn)真監(jiān)測患者的任何肌肉疼痛、肌肉壓痛或 肌肉無力的體征和癥狀，尤其是在治療開始的數(shù)月及任何一種藥物劑量上調(diào)期間。當(dāng)阿托伐他 汀與前面提到的藥物(見【藥物相互作用】)同時(shí)應(yīng)用時(shí)，應(yīng)考慮降低阿托伐他汀的起始劑量和 維持劑量。在這種情況下，要考慮定期進(jìn)行肌酸磷酸激酶的測定，但這樣的監(jiān)測不能確保可以 預(yù)防嚴(yán)重肌病的發(fā)生。

　　推薦處方用量及相互作用藥物總結(jié)見表2所示(詳見【用法用量】、【藥物相互作用】、【藥 理毒理】)。

　　表2引起阿托伐他汀肌病/橫紋肌溶解風(fēng)險(xiǎn)增加的相互作用藥物

　　任何患者如有急性、嚴(yán)重情況預(yù)示肌病或有危險(xiǎn)因素(如，嚴(yán)重急性感染，低血壓，大的外 科手術(shù)，創(chuàng)傷，嚴(yán)重代謝、內(nèi)分泌和電解質(zhì)紊亂，未控制的癲癇發(fā)作)易誘發(fā)繼發(fā)于橫紋肌溶解 的腎功能衰竭，應(yīng)暫停或中斷立普妥治療。

　　2.肝功能異常

　　同其它降脂治療一樣，他汀類藥物可引起肝功能生化指標(biāo)異常。臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示接受立普妥治療的患者有0.7%出現(xiàn)血清轉(zhuǎn)氨酶持續(xù)升高(2次或2次以上超過正常值上限3倍)。用 藥劑量為10、20、40和80mg的患者轉(zhuǎn)氨酶異常的發(fā)生率分別為0.2%、0.2%、0.6%和2.3%。 臨床試驗(yàn)中服用立普妥的患者觀察到以下結(jié)果。1例患者出現(xiàn)黃疸，其它患者肝功能檢查 (LFT)指標(biāo)的升高與黃疸及其它臨床體征或癥狀無關(guān)。降低用藥劑量、藥物中斷或停止用藥 后，轉(zhuǎn)氨酶水平恢復(fù)到或接近治療前水平而無后遺癥。30例肝功能檢查指標(biāo)持續(xù)升高的患者18 例在降低立普妥用藥劑量的情況下繼續(xù)治療。

　　治療前、治療開始后12周及劑量增加后12周應(yīng)檢查肝功能，此后應(yīng)定期(如每半年)檢 查。通常肝酶異常發(fā)生在立普妥治療前3個(gè)月內(nèi)，患者的轉(zhuǎn)氨酶升高應(yīng)當(dāng)監(jiān)測直至恢復(fù)正常。 如果ALT或AST持續(xù)升高超過正常值上限3倍以上，建議減低本品用藥劑量或停止用藥。 立普妥應(yīng)慎用于過量飲酒和/或曾有肝臟疾病史患者。活動(dòng)性肝病或原因不明的轉(zhuǎn)氨酶持續(xù) 升高禁用本品(詳見【禁忌】)。

　　3.內(nèi)分泌功能

　　他汀類藥物能干擾膽固醇合成，從理論上說可抑制腎上腺和(或)性腺類固醇物質(zhì)的合成。 臨床研究表明，立普妥不減少基礎(chǔ)血漿皮質(zhì)醇濃度或損害腎上腺儲(chǔ)備。他汀類藥物對(duì)男性生育 能力的影響尚無足夠的病例研究，對(duì)閉經(jīng)前婦女垂體一性腺軸的影響目前尚不清楚。當(dāng)他汀類 藥物與能夠降低內(nèi)源性類固醇激素水平或活性的藥物如酮康唑，安體舒通和西咪替丁合用時(shí)應(yīng) 謹(jǐn)慎使用。

　　4.中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性

　　在一只給予阿托伐他汀120 mg/kg/日3個(gè)月的雌性犬中出現(xiàn)腦出血。增加劑量給予另一只雌 性犬阿托伐他汀280 mg/kg/日11周后，在瀕死狀態(tài)處死，也發(fā)現(xiàn)腦出血和視神經(jīng)空泡形成。每 公斤體重120 mg的劑量如按人類最大給藥量每日80 mg計(jì)算，則其全身暴露約為人血漿曲線下 面積(AUC,0-24小時(shí))的16倍。在一項(xiàng)為期2年的研究中，觀察到2只雄性犬(一只給藥為10 mg/kg/ 日，另一只為120 mg/kg/日)各出現(xiàn)一次強(qiáng)直性驚厥。在長期給藥2年，劑量最大達(dá)400 mg/kg/日 的小鼠和劑量達(dá)100 mg/kg/日的大鼠中未觀察到中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害。按推薦的人類最大給藥量 每日80 mg計(jì)算，這些給藥量是人體曲線下面積(0-24)的6-11倍(小鼠)和8-16倍(大鼠)。 在給予其它他汀類藥物時(shí)，觀察到犬中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管損害,特征為血管周圍的出血,水腫 和單核細(xì)胞血管周隙浸潤。在臨床正常的犬中，化學(xué)結(jié)構(gòu)相似的另一本類藥物血漿藥物水平約 高于推薦的人最大劑量30倍時(shí)，以劑量依賴性方式產(chǎn)生視神經(jīng)變性(視網(wǎng)膜-膝狀體纖維 Wallerian變性)。

　　5.在近期有卒中或短暫腦缺血發(fā)作患者中的應(yīng)用

　　SPARCL研究(強(qiáng)化降膽固醇治療預(yù)防卒中研究)共納入4731名近6個(gè)月內(nèi)有腦卒中或短 暫性腦缺血發(fā)作但沒有冠心病的患者，接受立普妥80mg或安慰劑治療。該研究事后分析顯示， 立普妥80mg組患者出血性卒中發(fā)生率高于安慰劑組(分別為55人[2.3%]和33人[1.4%]; HR=1.68;95%CI：1.09-2.59;p=0.0168)，兩組患者致死性出血性卒中發(fā)生率相似(阿托伐他 汀和安慰劑組分別為17人和18人)，阿托伐他汀組非致死性出血性卒中發(fā)生率(38人，1.6%) 高于安慰劑組(16人，0.7%)。阿托伐他汀組出血性卒中發(fā)生率較高與研究開始時(shí)患者的某些基線特征(包括出血性卒中和腔隙性卒中)有關(guān)(見【不良反應(yīng)】)。

　　立普妥禁用于有活動(dòng)性肝病的患者，包括不明原因的肝臟轉(zhuǎn)氨酶水平持續(xù)升高[見【禁忌】 和【藥代動(dòng)力學(xué)】]。

　　阿托伐他汀鈣片不良反應(yīng)

　　下列嚴(yán)重不良反應(yīng)在本說明書其他部分另有詳細(xì)描述;

　　橫紋肌溶解與肌病(見【注意事項(xiàng)】)

　　肝酶異常(見【注意事項(xiàng)】)

　　臨床不良反應(yīng)

　　臨床試驗(yàn)實(shí)施過程中受試者病情復(fù)雜，因此兩種不同藥物在臨床研究中獲得的不良反應(yīng)發(fā) 生率不能直接進(jìn)行比較，同時(shí)可能不能反映臨床實(shí)踐中不良反應(yīng)的發(fā)生率。

　　阿托伐他汀安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)共納入16066名患者(立普妥n=8755，安慰劑n=7311，年齡從 10歲到93歲，39%為女性;91%為高加索白人，3%為黑人，2%為亞洲人，4%為其他人種)， 中位治療期為53周;在不考慮因果關(guān)系的情況下，阿托伐他汀組和安慰劑組分別有9.7%和9.5%患 者因不良反應(yīng)停藥。導(dǎo)致患者停藥且立普妥組發(fā)生率高于安慰劑組最常見的5種不良反應(yīng)分別 是：肌痛(0.7%)，腹瀉(0.5%)，惡心(0.4%)，ALT升高(0.4%)和肝酶升高(0.4%)。

　　在不考慮因果關(guān)系的情況下，立普妥安慰劑對(duì)照試驗(yàn)(n=8755)中最常見(≥2%)且發(fā)生 率高于安慰劑的不良反應(yīng)依次為：鼻咽炎(8.3%)，關(guān)節(jié)痛(6.9%)，腹瀉(6.8%)，四肢痛(6.0%) 和泌尿道感染(5.7%)。表1總結(jié)了17項(xiàng)安慰劑對(duì)照試驗(yàn)中8755名接受立普妥治療的患者發(fā)生率≥2%且高于安慰劑組的不良反應(yīng)(不考慮因果關(guān)系)。

　　在安慰劑對(duì)照研究中報(bào)告的其它不良反應(yīng)包括：

　　全身：身體不適，發(fā)熱;

　　消化系統(tǒng)：腹部不適，噯氣，胃腸脹氣，肝炎，膽汁淤積;

　　肌肉骨骼系統(tǒng)：骨骼肌痛，肌肉疲勞，頸痛，關(guān)節(jié)腫脹;

　　營養(yǎng)和代謝系統(tǒng)：轉(zhuǎn)氨酶升高，肝功能檢查異常，血堿性磷酸酶升高，肌酸磷酸激酶升高，高 血糖;

　　神經(jīng)系統(tǒng)：夢魘;

　　呼吸系統(tǒng)：鼻衄;

　　皮膚及附屬物：蕁麻疹;

　　特殊感覺：視物模糊，耳鳴

　　泌尿生殖系統(tǒng)：尿白細(xì)胞陽性。

　　盎格魯-斯堪的那維亞心臟終點(diǎn)研究(ASCOT)Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial (ASCOT)

　　ASCOT研究(參見【臨床試驗(yàn)】)中包括10305名參與者(年齡范圍40-80歲，19%女性; 94.6%高加索白人，2.6%非洲人，1.5%南亞人，1.3%混合人種或其他人種)，分別給予阿托伐他汀每 日10mg(N=5168)或者安慰劑(N=5137)治療。在中位值隨訪3.3年期間，阿托伐他汀治療組的 安全性和耐受性與安慰劑組是相當(dāng)?shù)摹?/p>

　　阿托伐他汀糖尿病協(xié)作研究(CARDS)

　　在CARDS研究中(見【臨床試驗(yàn)】)，共入選了2838名患有2型糖尿病的受試者(年齡范 圍39-77歲，32%女性;94.3%高加索白人，2.4%南亞人，2.3%加勒比黑人，1.0%其他人種)， 他們均接受阿托伐他汀每天10 mg(n=1428)或安慰劑(n=1410)治療，在中位值為3.9年的隨訪期間，治療組間整體的不良事件或嚴(yán)重不良事件的發(fā)生頻率無差異，也沒有橫紋肌溶解的報(bào)告。

　　治療新目標(biāo)研究(TNT)

　　TNT研究(見【臨床試驗(yàn)】)涉及了10001名有臨床證據(jù)的冠心病患者(年齡范圍29-78歲， 19%女性;94.1%高加索白人，2.9%黑人，1.0%亞洲人，2.0%其他人種)，每日接受立普妥10 mg (n=5006)或80 mg(n=4995)治療，在隨訪中位值年限為4.9年期間，與低劑量組相比，高劑 量組嚴(yán)重不良事件和因不良事件而中斷治療者較多(高劑量組分別為92,1.8%;497,9.9%，低劑 量組分別為69,1.4%;404,8.1%)。阿托伐他汀80 mg治療組有62例(1.3%)發(fā)生轉(zhuǎn)氨酶持續(xù)升高(在 4-10天內(nèi)2次超過正常上限3倍以上)，而阿托伐他汀10 mg組有9例(0.2%)。肌酸激酶升高(超 過正常上限10倍以上)總體較少，但與低劑量阿托伐他汀組相比，高劑量組發(fā)生率較高，分別為 6,0.1%和13,0.3%。

　　強(qiáng)化降脂進(jìn)一步減少臨床終點(diǎn)事件研究(IDEAL)

　　IDEAL研究(見【臨床試驗(yàn)】)涉及了8888名患者(年齡范圍26-80歲，19%女性;99.3%高 加索白人，0.4%亞洲人，0.3%黑人，0.04%其他人種)，每日接受阿托伐他汀80 mg(n=4439)或辛伐 他汀20-40 mg(n=4449)治療，在隨訪中位值年限為4.8年期間，兩個(gè)治療組不良事件或嚴(yán)重不 良事件的總發(fā)生率沒有差異。

　　強(qiáng)化降膽固醇治療預(yù)防卒中研究(SPARCL)

　　SPARCL研究共納入4731名無冠心病臨床證據(jù)但近6個(gè)月內(nèi)有卒中或短暫性腦缺血發(fā)作(TIA) 病史的受試者(年齡21-92歲，40%女性;93.3%高加索白人，3.0%黑人，0.6%亞洲人，3.1%其 他人種)，接受立普妥80mg(N=2365)或安慰劑(N=2366)治療，隨訪中位值年限為4.9年。 阿托伐他汀組患者轉(zhuǎn)氨酶持續(xù)升高(在4-10天內(nèi)2次超過正常上限3倍以上)發(fā)生率(0.9%) 高于安慰劑組(0.1%)。肌酸激酶升高(超過正常值上限10倍以上)很罕見，但阿托伐他汀組 發(fā)生率(0.1%)高于安慰劑組(0.0%)。糖尿病作為不良反應(yīng)在阿托伐他汀組和安慰劑組各有 144名(6.1%)和89名(3.8%)例報(bào)告(見【注意事項(xiàng)】)。

　　事后分析顯示，與安慰劑組相比，阿托伐他汀80mg組患者缺血性卒中發(fā)生率降低(218/2365[9.2%]vs.274/2366[11.6%])，出血性卒中發(fā)生率升高(55/2365[2.3%]vs.33/2366[1.4%])。阿托伐他汀組和安慰劑組致死性出血性卒中發(fā)生率相似，分別為17人和18人。阿托伐他汀組非致死性出血性卒 中發(fā)生率顯著高于安慰劑組，分別為38人和16人。研究前有出血性卒中病史的患者可能在研究 過程中導(dǎo)致出血性卒中發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加(阿托伐他汀組7人[16%]vs.安慰劑組2人[4%])。 全因死亡率兩組間無顯著差異：阿托伐他汀每日80mg組216人(9.1%)，安慰劑組211人(8.9%)。 立普妥80mg組心血管死亡患者比例(3.3%)數(shù)值上低于安慰劑組(4.1%)。立普妥80mg組非心 血管死亡患者比例(5.0%)數(shù)值上高于安慰劑組(4.0%)。

　　上市后報(bào)告

　　以下不良反應(yīng)來自阿托伐他汀批準(zhǔn)上市應(yīng)用后的報(bào)告。因?yàn)樯鲜泻蟛涣挤磻?yīng)報(bào)告為患者主動(dòng)報(bào) 告，并且不確定實(shí)際用藥人群數(shù)量，因此無法計(jì)算這些不良反應(yīng)的確切發(fā)生率，同時(shí)這些不良 反應(yīng)與藥物之間的因果關(guān)系也無法確定。

　　在不考慮因果關(guān)系的情況下，立普妥上市后未在上述列出的相關(guān)不良反應(yīng)包括：過敏反應(yīng)， 血管神經(jīng)性水腫，大皰疹(包括多形性紅斑，Stevens-Johnson綜合征和中毒性表皮壞死松解)， 橫紋肌溶解，疲勞感，肌腱斷裂，肝功能衰竭，頭暈，記憶力減退，抑郁及外周神經(jīng)病變。 兒童患者(年齡10-17歲)

　　在為期26周涉及男孩和初潮后女孩的對(duì)照研究中，阿托伐他汀10mg-20 mg/日(n=140，31% 為女孩;92%高加索白人，1.6%黑人，1.6%亞洲人，4.8%其他人種)的安全性和耐受性與安慰劑 相似(見【藥理毒理】，【臨床試驗(yàn)】，【注意事項(xiàng)】，和【兒童用藥】)。