紫杉醇化療的副作用

時(shí)間：2017-06-26 17:18:41 崇基15由分享

　　紫杉醇是目前已發(fā)現(xiàn)的最優(yōu)秀的天然抗癌藥物，在臨床上已經(jīng)廣泛用于乳腺癌、卵巢癌和部分頭頸癌和肺癌的治療，那么紫杉醇化療的副作用是什么呢?下面是學(xué)習(xí)啦小編為你整理的紫杉醇化療的副作用的相關(guān)內(nèi)容，希望對(duì)你有用!

　　紫杉醇化療的副作用

　　比如全身酸痛，四肢末端麻木，脫發(fā)等。全身酸痛：這個(gè)病人痛苦非常大，一般在紫杉醇用藥後2-3天出現(xiàn)，持續(xù)3-5天。四肢末端麻木：這個(gè)副作用是由于紫杉醇對(duì)神經(jīng)末梢產(chǎn)生的毒性引起的，可以看成是神經(jīng)炎來治療，可以使用維生素B等營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)的藥物，但是治療的效果都不太好，也沒有臨床數(shù)據(jù)支持。這種副作用的痛苦相對(duì)來說比較小，病人能忍受。脫發(fā)：幾乎有七成的病人都會(huì)脫發(fā)。

　　紫杉醇的鑒別

　　紅外吸收：紅外光譜圖中的主要吸收帶與對(duì)照品一致。

　　HPLC鑒別：在含量檢測(cè)中，檢測(cè)制備的色譜圖中主峰的保留時(shí)間與標(biāo)準(zhǔn)制備色譜圖中主峰的保留時(shí)間一致。

　　純度：99-100%,以無水無溶劑的干燥品計(jì)。

　　有關(guān)物質(zhì)：相關(guān)物質(zhì)總≤2.0%。

　　有機(jī)揮發(fā)性雜質(zhì)：符合美國(guó)藥典USP和中國(guó)藥典CP有機(jī)揮發(fā)性雜質(zhì)要求。

　　比旋度：[α]20 D=-49.0°~55.0°(10mg/mL的甲醇溶液)，以無水無溶劑的干燥品計(jì)。

　　水分：≤4.0%。

　　熾灼殘?jiān)?le;0.2%。

　　重金屬：≤0.002%。

　　微生物限量：≤100cfu/g paclitaxel，符合對(duì)金黃色葡萄狀菌、綠膿桿菌、沙門氏菌、大腸桿菌的無菌試驗(yàn)要求。

　　細(xì)菌內(nèi)毒素：≤4.0%USPEU/mg paclitaxel。

　　紫杉醇的合成方法

　　1、全合成

　　紫杉醇因其復(fù)雜和新穎的化學(xué)結(jié)構(gòu)、獨(dú)特的生物作用機(jī)制、可靠的抗癌活性和嚴(yán)重的資源不足引起了科學(xué)家們的極大興趣。據(jù)統(tǒng)計(jì)全球有30多個(gè)頂尖實(shí)驗(yàn)室投入到紫杉醇的全合成研究中，且競(jìng)爭(zhēng)非常激烈，成為20世紀(jì)后期有機(jī)合成化學(xué)領(lǐng)域的焦點(diǎn)。經(jīng)過20多年的努力，終于在1994 年首先由美國(guó)佛羅里達(dá)州立大學(xué)的化學(xué)家 Holton和美國(guó)斯克瑞普斯研究所(The Scripps Research Institute，TSRI)的化學(xué)家Nicolaou兩個(gè)研究組幾乎同時(shí)報(bào)道完成了紫杉醇的全合成，他們采用的分別是線性(先A環(huán)后AB環(huán)再ABC環(huán)系)和匯聚式(先分別合成A和C環(huán)，再組裝在一起形成ABC環(huán)系)路線，代表了有機(jī)合成的不同策略。Holton研究小組是最早從事紫杉醇合成的研究小組之一，Holton法以價(jià)廉易得的樟腦(camphor)為起始原料，因紫杉醇側(cè)鏈的合成方法由Ojima等發(fā)展而來，故又稱為Holton-Ojima法，其特點(diǎn)是步驟少、收率高，總收率可達(dá)到2.7%。Holton紫杉醇全合成路線以細(xì)致為特色，其成功的主要原因是經(jīng)歷約10 年時(shí)間對(duì)紫杉醇分子構(gòu)象與反應(yīng)性的深入研究以及對(duì)多種化學(xué)合成方法的改進(jìn)和發(fā)展。Nicolaou 的合成路線雖具有較前者簡(jiǎn)明的優(yōu)點(diǎn)，但其總收率卻遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于前者，僅為0.07%左右。之后美國(guó)哥倫比亞大學(xué)的Danishefsky小組(1996 年)、斯坦佛大學(xué)的Wender小組(1997 年)以及日本的 Kuwajima小組(1998 年)和Mukaiyama小組(1999 年)也分別相繼報(bào)道完成了紫杉醇的全合成。最新報(bào)道為 2006年日本東京工業(yè)大學(xué)的Takahashi 教授領(lǐng)導(dǎo)的小組也完成了紫杉醇的全合成。7條全合成路線雖然各異，但都具有優(yōu)異的合成戰(zhàn)略，將天然有機(jī)合成化學(xué)提高到一個(gè)嶄新的水平。從總體上看，對(duì)天然藥物紫杉醇的化學(xué)全合成方法路徑太長(zhǎng)、合成步驟太多，不僅需要使用昂貴的化學(xué)試劑，而且反應(yīng)條件極難控制，收率也偏低，不適合工業(yè)化生產(chǎn)。但是，在研究紫杉醇全合成過程中發(fā)現(xiàn)了許多新的、獨(dú)特的反應(yīng)，大量過渡金屬有機(jī)催化劑、有機(jī)硅試劑的應(yīng)用和反應(yīng)過程中基團(tuán)的保護(hù)、立體構(gòu)型的建立轉(zhuǎn)化，以及獨(dú)到的戰(zhàn)略思路與反應(yīng)創(chuàng)新等，對(duì)有機(jī)合成化學(xué)以及有機(jī)反應(yīng)理論起到重要的促進(jìn)和補(bǔ)充。紫杉醇全合成的研究成果仍為有機(jī)化學(xué)合成歷史上的一座豐碑。與此同時(shí)，有機(jī)合成化學(xué)家仍在積極進(jìn)行化學(xué)全合成紫杉醇的研究工作，為使紫杉醇全合成走上工業(yè)化道路而不懈努力。

　　2、半合成

　　紫杉醇全合成由于步驟多、產(chǎn)率低、反應(yīng)條件苛刻等導(dǎo)致成本高而無法商業(yè)化生產(chǎn)。同樣的問題是天然紅豆杉樹生長(zhǎng)極其緩慢且不易繁殖，一棵直徑22 cm，高度9 m的紫杉樹大約125年樹齡，其樹皮極薄，厚度大約0.3～0.6 cm，這樣的一棵樹可以得到大約2 kg 樹皮，而紫杉醇必須從新鮮砍伐剝?nèi)〉臉淦ぶ刑崛。?0 t干樹皮可以得到大約100 g紫杉醇。從砍伐樹木、收集紫杉樹皮到分離萃取出紫杉醇，既費(fèi)時(shí)、費(fèi)力又需要大量的資金投入，而且砍伐樹木會(huì)導(dǎo)致樹木死亡、資源枯竭。在紫杉醇結(jié)構(gòu)復(fù)雜而不能實(shí)現(xiàn)化學(xué)全合成、天然來源又非常有限和社會(huì)需求極大的狀況下，在紅豆杉中尋找量較高的紫杉醇前體化合物，然后再通過化學(xué)方法將其轉(zhuǎn)化為紫杉醇是非常有效的解決途徑。通過研究發(fā)現(xiàn)：從紅豆杉植物中分離得到的紫杉醇前體化合物baccatin III的生物活性雖低于紫杉醇，但其與紫杉醇具有相同的母核結(jié)構(gòu)，而且在紅豆杉針葉中量較高，并可經(jīng)4步化學(xué)反應(yīng)得到紫杉醇，產(chǎn)率高達(dá)80%。這個(gè)發(fā)現(xiàn)為解決紫杉醇新來源途徑取得了重大進(jìn)展，使得大量生產(chǎn)紫杉醇成為可能。1993年從一種觀賞性植物英國(guó)紅豆杉葉子中發(fā)現(xiàn)存在較多的10-deacetylbaccatin III(10-DAB)，而英國(guó)紅豆杉葉是一種可以再生的資源。由于baccatin III 和10-DAB 在植物中的量相對(duì)較高，因而半合成的研究工作主要集中在對(duì)這兩種物質(zhì)的研究上。法國(guó)Universite Joseph Fourier的Denis博士在1988年首次報(bào)道了由10-DAB為原料半合成紫杉醇的研究成果，隨后美國(guó)Holton教授和法國(guó)Potier教授分別申請(qǐng)了以baccatin III為原料半合成紫杉醇的專利，Holton 和 Potier 都認(rèn)為半合成是解決紫杉醇供應(yīng)問題的一條很有希望的途徑。美國(guó)施貴寶公司在獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)后，利用Holton的專利生產(chǎn)紫杉醇，并決定在1994年底停止從樹皮中萃取生產(chǎn)紫杉醇。目前紫杉醇的半合成原料主要來源于人工培育種植的紅豆杉，包括一種歐洲紅豆杉與東北紅豆杉的雜交品種曼地亞紅豆杉。