苯丙酮尿癥的篩查和治療進(jìn)展結(jié)果如何
四氫生物蝶呤 苯丙酮尿癥是最常見(jiàn)的氨基酸代謝遺傳性疾病之一，是為數(shù)不多的可治性、遺傳性、代謝性疾病，能通過(guò)限制苯丙氨酸的攝入量進(jìn)行治療。本文對(duì)苯丙酮尿癥的篩查及治療情況進(jìn)行回顧和綜述，以期提高此病的診斷率，使患有苯丙酮尿癥及高苯丙氨酸血癥的患者能從早期治療中獲益。下面小編為你整理苯丙酮尿癥的篩查和治療進(jìn)展，希望能幫到你。
1 苯丙酮尿癥的發(fā)病機(jī)理
苯丙酮尿癥(Phenylketonuria，PKU)屬常染色體隱性遺傳病，系因苯丙氨酸羥化酶(Phenylketonuria hydrox-2-lase，PAH)基因突變，導(dǎo)致PAH活性降低或喪失，苯丙氨酸(Phenylalanine，Phe)在肝臟中代謝紊亂所致。正常情況下苯丙氨酸代謝的主要途徑是通過(guò)肝細(xì)胞中PAH轉(zhuǎn)化為酪氨酸，以合成甲狀腺素、腎上腺素和黑色素等。PKU患者由于缺乏PAH，Phe不能羥化為酪氨酸，而循另一條代謝通路，即Phe與α-酮戊二酸進(jìn)行轉(zhuǎn)氨基作用生成苯丙酮酸，大量的苯丙酮酸在血液與組織中堆積并排泄于尿液中，形成PKU。截止2003年，已有超過(guò)400種不同位點(diǎn)的PAH基因突變被證實(shí)，其中僅在歐洲就有29種典型的PAH基因突變類型，且分布呈地區(qū)性[1]。我國(guó)學(xué)者對(duì)北京地區(qū)PKU患兒的PAH基因突變的研究提示常見(jiàn)的突變有R243Q/EX6-96A>G/Y356X等[2]。目前認(rèn)為我國(guó)北方PAH基因突變的類型與亞洲其他地區(qū)相似，但與歐洲人群有明顯的差異[3]。Phe轉(zhuǎn)化為酪氨酸的過(guò)程中除需PAH外，還必須有四氫生物蝶呤(tetrahydrobiopterin，BH4)作為輔酶參與。人體內(nèi)的BH4是由鳥苷三磷酸(guanosine triphosphate，GTP)，經(jīng)過(guò)鳥苷三磷酸環(huán)化水合酶(guanosine triphosphate cyclohydrase，GTP-CH)、6-丙酮酸四氫蝶呤合成酶(6-pyruvic acid tetrahydrobiopterin synthetase，PTPS)和二氫生物蝶呤還原酶(dihydrobiopterin reductases，DHPR)等一系列酶的催化而合成，PAH、GTP-CH、DHPR三種酶的編碼基因分別定位于12q24.1、14q11，4p15.1-p16.1;而對(duì)PTPS編碼基因的研究尚在進(jìn)行中，上述任一編碼基因的突變都有可能造成相關(guān)酶的活性缺陷，致使苯丙氨酸發(fā)生異常累積，亦可發(fā)生PKU。
2 PKU的臨床表現(xiàn)
2.1 智力低下 智力低下是本病的最主要表現(xiàn)?；純撼錾鷷r(shí)正常，生后數(shù)月出現(xiàn)嘔吐、易激惹、生長(zhǎng)遲緩等現(xiàn)象，未經(jīng)治療者在4～9個(gè)月就出現(xiàn)明顯的智能發(fā)育落后，語(yǔ)言發(fā)育障礙尤甚。半歲以內(nèi)智商多在90左右，半歲后迅速降低，1歲后在50左右，3歲后在40左右。智力低下的程度不同，約60%屬于重型低下(IQ<50)，余為中、輕型，僅有1%～4%的病例智力接近于正常(IQ≥80)。
2.2 驚厥 約1/4患兒有癲癇發(fā)作，常在生后18個(gè)月發(fā)作，多見(jiàn)于有嚴(yán)重智力低下者。發(fā)作類型可為嬰兒痙攣、全身強(qiáng)直陣攣發(fā)作或部分性發(fā)作。約80%的患兒有腦電圖異常。癲癇發(fā)作可隨年齡的增長(zhǎng)逐漸減輕或自動(dòng)停止，有的變換發(fā)作形式。
2.3 神經(jīng)、精神癥狀 常見(jiàn)精神行為異常，如興奮不安、多動(dòng)攻擊性行為或孤獨(dú)樣行為。神經(jīng)系統(tǒng)體征不多見(jiàn)，約1/3患兒有不典型體征，如肌張力增加、步態(tài)異常、腱反射亢進(jìn)、手部輕微震顫、肢體的重復(fù)動(dòng)作等，嚴(yán)重的可出現(xiàn)腦性癱瘓。
2.4 色素脫失癥 約90%的患兒表現(xiàn)毛發(fā)變紅、皮膚發(fā)白、虹膜色淺，但不像白化癥出生時(shí)就存在，一般是出生后至半歲左右逐漸顯著，1歲左右毛發(fā)呈黃色或金發(fā)，色素缺乏的程度也不像白化癥那樣完全。
2.5 其他癥狀 約1/3患兒皮膚干燥，易生濕疹，且對(duì)一般治發(fā)無(wú)效?；純河刑厥獾陌l(fā)霉樣氣味或鼠尿味。值得指出的是，PKU患者往往同時(shí)出現(xiàn)上述幾個(gè)癥狀，與其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病容易混淆。夏靜[4]等報(bào)道1例PKU患兒1歲后出現(xiàn)皮膚、毛發(fā)異常，智力發(fā)育遲緩，誤診為腦性癱瘓。Guillemette Jousserand等報(bào)道一例54歲的PKU患者表現(xiàn)出鼠尿樣氣味、四肢麻痹，輕度癱瘓并伴有認(rèn)知缺損等癥狀[5]?？梢?jiàn)上述癥狀也不僅局限于嬰幼兒。
3 PKU的臨床篩查與檢驗(yàn)
因PKU患兒在2個(gè)月內(nèi)沒(méi)有明顯癥狀，當(dāng)臨床癥狀明顯時(shí)嬰兒的智力發(fā)育等已受到不可逆的損傷，且與其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病的癥狀容易混淆，所以加強(qiáng)PKU的臨床篩查和檢驗(yàn)就顯得尤為重要?！缎律鷥杭膊『Y查管理辦法》(衛(wèi)生部令第64號(hào))將PKU的篩查立為新生兒必須篩查的遺傳代謝病之一。目前國(guó)內(nèi)針對(duì)PKU的篩查檢驗(yàn)方法主要有：(1)化學(xué)熒光分析法。嬰兒出生72h后吃飽高蛋白奶6次以上，針刺足跟內(nèi)采血，滴于采血濾紙上自然干燥，采用化學(xué)熒光分析法測(cè)定血清內(nèi)Phe的濃度，≥1200μmol/L則診斷為PKU。(2)Phe負(fù)荷試驗(yàn)?；純嚎诜奖彼?00ng/kg，服用前及服用后1、2、3、4h分別測(cè)定血清Phe濃度;或人工喂養(yǎng)高蛋白奶粉3天后測(cè)定血清Phe濃度，大于或等于1200μmol/L則診斷為PKU[6]。(3)PCR檢測(cè)。金煜煒等[7]建立了聯(lián)合應(yīng)用PCR-單鏈構(gòu)象多態(tài)性和短串聯(lián)重復(fù)序列連鎖分析方法產(chǎn)前診斷PKU患兒，初步結(jié)果表明該方法準(zhǔn)確性高，具有較高的臨床應(yīng)用價(jià)值。目前對(duì)PKU患者的篩查和臨床檢驗(yàn)已經(jīng)達(dá)到基因水平，如單鏈多態(tài)性PCR檢測(cè)、高壓液相色譜定量(HPLC)法等已經(jīng)應(yīng)用于臨床，為PKU的早期診斷和早期治療提供檢驗(yàn)學(xué)依據(jù)和基礎(chǔ)。
4 PKU的治療
Giovannini M等[7]人提出，治療PKU的主要原則是：(1)給患兒提供適量的苯丙氨酸維持其正常成長(zhǎng);(2)保證攝入足夠其他營(yíng)養(yǎng)素，如長(zhǎng)鏈多不飽和脂肪酸，使患兒能夠保持良好的營(yíng)養(yǎng)狀態(tài);(3)保證患兒對(duì)治療的最佳依從性;(4)同時(shí)考慮到患兒的生活質(zhì)量。目前國(guó)內(nèi)外對(duì)PKU的治療主要有以下幾種。
4.1 限制苯丙氨酸攝入的傳統(tǒng)飲食療法
由于患兒體內(nèi)無(wú)法正常代謝苯丙氨酸，所以必須限制攝入，防止異常代謝產(chǎn)物在體內(nèi)積聚至毒性水平。另一方面，苯丙氨酸屬于必需氨基酸，缺乏了會(huì)影響患兒的發(fā)育，患兒的主要飲食是低蛋白的不含苯丙氨酸的氨基酸混合物，同時(shí)加入礦物質(zhì)、維生素和其他營(yíng)養(yǎng)素，可見(jiàn)PKU患者的飲食控制是非常嚴(yán)格的[8]。飲食療法對(duì)于嬰幼兒患者是必要的，但是隨著患者年齡的增長(zhǎng)，其依從性往往下降[9]，有報(bào)道長(zhǎng)期堅(jiān)持苯丙氨酸控制飲食的患兒也會(huì)表現(xiàn)出大腦功能受損，智力發(fā)育低于同等年齡兒童[10]，所以盡管控制苯丙氨酸飲食對(duì)PKU有效，但并不是一種理想的治療方法。
4.2 BH4相關(guān)藥物治療 如前所述，Phe的代謝除了受苯丙氨酸羥化酶影響外，也受到BH4的影響，前者缺乏即為典型PKU，而后者的異常則表現(xiàn)為四氫生物蝶呤異常型。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，某些PAH缺乏的PKU患者在補(bǔ)充BH4后血漿內(nèi)Phe的水平有所降低，而BH4反應(yīng)性的PKU患者單獨(dú)服用BH4也可取得良好的效果[11]。目前的商品化的BH4為二鹽酸沙丙蝶呤片(sapropterin dihydrochloride)，于2007年12月13日獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市，商品名為Kuvan。大約20%的PKU患者對(duì)沙丙蝶呤的治療有反應(yīng)，導(dǎo)致血苯丙氨酸濃度的下降[12]。而在另一個(gè)研究中，采用雙盲的方法對(duì)兩組患者進(jìn)行檢測(cè)，6周后，95%的實(shí)驗(yàn)組患者和9%的對(duì)照組患者的血苯丙氨酸濃度下降了至少30%。提示某些對(duì)BH4反應(yīng)的患者可以應(yīng)用沙丙蝶呤作為治療方法補(bǔ)充飲食治療，甚至可能替換飲食治療[13]。但Alberto Ponzone等[14]的實(shí)驗(yàn)表明大多數(shù)PKU患者服用BH4制劑后血漿內(nèi)Phe和酪氨酸的水平與對(duì)照組無(wú)明顯差異，他們認(rèn)為BH4在PKU患者蛋白代謝途徑中的作用還有待于進(jìn)一步研究。另外，有些藥物還在實(shí)驗(yàn)階段。如苯丙氨酸解氨酶(phenylalanine ammonia-lase, PAL)，該酶存在于肝臟中，負(fù)責(zé)飲食中部分苯丙氨酸的降解，其降解產(chǎn)物氨和轉(zhuǎn)苯乙烯酸對(duì)PKU患者無(wú)害。PAL經(jīng)過(guò)固定后可永久地降解苯丙氨酸進(jìn)而抑制其吸收，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)提示其降低苯丙氨酸水平的能力甚至高于飲食控制[15]。其缺點(diǎn)是口服易被腸道內(nèi)的消化酶分解，而注射又有較強(qiáng)的免疫原性。目前，科學(xué)家正在采用體外重組的方法合成PAL并用于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)[16]。目前針對(duì)PAH缺乏的基因治療方法也在研究中?？茖W(xué)家們將攜帶表達(dá)PAH基因的cDNA的重組腺病毒放置入PAH缺陷小鼠的肝循環(huán), 10%～80%的肝臟PAH活性得以恢復(fù)，進(jìn)而保持血清中的苯丙氨酸濃度正常[17]。這一方法的主要問(wèn)題是轉(zhuǎn)運(yùn)效率低和抗重組腺病毒載體的抗體出現(xiàn)。科學(xué)家們?cè)噲D應(yīng)用免疫抑制劑減少干擾腺病毒載體的抗體出現(xiàn)，并在小鼠實(shí)驗(yàn)中取得了一定療效[18]。我們期待今后的幾年里，應(yīng)用一種或多種治療PKU的方法，結(jié)合不很嚴(yán)格的飲食限制，完全控制PKU患者血苯丙氨酸的水平。然而，在嬰兒期，低苯丙氨酸飲食仍是最優(yōu)選擇。但一旦患者難以繼續(xù)堅(jiān)持飲食治療，應(yīng)該采取一些替換治療。
5 小結(jié)
PKU屬于基因水平的疾病，也是少數(shù)可以治愈的疾病，如果能夠開(kāi)展大規(guī)模的病例篩查，做到早診斷、早治療，就能最大限度地減輕PKU患者的臨床癥狀，保證其正常生長(zhǎng)發(fā)育，提高生活質(zhì)量。目前針對(duì)PKU的研究主要集中在確定PAH基因突變的位點(diǎn)和類型，以及如何針對(duì)其突變?cè)诨蛩浇o予預(yù)防、控制和修復(fù)。相信在不久的將來(lái)，人類可以在基因水平上徹底治愈PKU及其他類似的基因突變導(dǎo)致的疾病。
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