塞來昔布膠囊不良反應(yīng)_塞來昔布膠囊說明書
塞來昔布膠囊，用于緩解骨關(guān)節(jié)炎的癥狀和體征、緩解成人類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的癥狀和體征、治療成人急性疼痛。目前僅由輝瑞公司生產(chǎn)，商品名為西樂葆。下面是學(xué)習(xí)啦小編給大家整理的塞來昔布膠囊不良反應(yīng)，供大家閱讀!
塞來昔布膠囊不良反應(yīng)
在臨床對照研究中，已有大約4250 例骨關(guān)節(jié)炎(OA)患者，2100 例類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(RA)患者和1050例術(shù)后疼痛患者接受本品治療。其中超過8500 例患者接受的每日總劑量達(dá)200mg(100mg 每日兩次或200mg 每日一次)或更高，包括400 多例患者接受每日總劑量達(dá)800mg(400mg 每日兩次)。約有3900 例患者接受上述劑量6 個(gè)月或6 個(gè)月以上，其中約2300 例患者達(dá)一年或一年以上，124 例達(dá)2年或2年以上。
由于各個(gè)臨床研究的情況不盡相同，直接比較兩種藥物在不同臨床研究中的不良反應(yīng)發(fā)生率是不恰當(dāng)?shù)?，而且臨床研究中的不良反應(yīng)發(fā)生率也可能與臨床實(shí)踐中的情況有所不同。但是，臨床試驗(yàn)中的不良反應(yīng)信息確實(shí)可以為識別不良事件與藥物使用的相關(guān)性及估計(jì)其發(fā)生率提供參考。
上市前的關(guān)節(jié)炎對照臨床研究中的不良事件：
在涉及安慰劑或陽性藥物對照的12 項(xiàng)臨床研究中，不良事件導(dǎo)致的停藥率在塞來昔布膠囊組是7.1%，在安慰劑組為6.1%。塞來昔布組最常見的因不良事件而停藥的原因是消化不良和腹痛(在接受塞來昔布治療的患者中分別為0.8% 和 0.7%)。安慰劑組0.6%的患者因消化不良而退出研究，因腹痛退出的患者也為0.6%。
關(guān)節(jié)炎對照研究中塞來昔布膠囊治療組發(fā)生率大于2%的不良事件
表1 顯示了在骨關(guān)節(jié)炎或類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者中進(jìn)行的12 項(xiàng)含安慰劑和/或陽性藥物對照的臨床研究中所有塞來昔布膠囊治療組發(fā)生率大于2%的不良事件(不論是否與治療有無因果關(guān)系)。由于這12 項(xiàng)試驗(yàn)的研究期限不同，這些試驗(yàn)中的患者服用藥物的時(shí)間不同，所以從這些百分?jǐn)?shù)中不能得到累積發(fā)生率。
表1: 上市前的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎對照研究中塞來昔布膠囊治療組發(fā)生率大于2%的不良事件
以下為不論是否與治療有因果關(guān)系,發(fā)生率小于2%(0.1 - 1.9%)的不良事件(患者服用塞來昔布膠囊100- 200mg 每日兩次或200mg 每日一次)。
胃腸道系統(tǒng)：便秘、憩室炎、吞咽困難、打嗝、食道炎、胃炎、胃腸炎、胃食管反流、痔瘡、裂孔疝、黑糞癥、口干、口腔炎、里急后重、牙齒不適、嘔吐。
心血管系統(tǒng)：高血壓加重、心絞痛、冠狀動脈病變、心肌梗死。
全身性：敏感癥加重、過敏反應(yīng)、衰弱、胸痛、非特定囊腫、全身水腫、面部水腫、疲勞、發(fā)熱、面部潮紅、感冒樣癥狀、疼痛、周圍疼痛。
免疫系統(tǒng)疾病：單純性皰疹、帶狀皰疹、細(xì)菌感染、真菌感染、軟組織感染、病毒感染、念珠菌病、生殖系統(tǒng)念珠菌病、中耳炎。
中樞周圍神經(jīng)系統(tǒng)：腿抽筋、張力亢進(jìn)、感覺遲鈍、偏頭痛、神經(jīng)痛、神經(jīng)病、感覺異常、眩暈。
女性生殖系統(tǒng)：乳腺纖維腺瘤、乳腺腫瘤、乳房痛、痛經(jīng)、月經(jīng)失調(diào)、陰道流血、陰道炎。
男性生殖系統(tǒng)：前列腺疾病。
聽力和前庭：失聰、聽力失常、耳痛、耳鳴。
心率和心律：心悸、心動過速。
肝膽系統(tǒng)：肝功能異常、ALT 升高、AST 升高。
代謝和營養(yǎng)：BUN 升高、CPK 升高、糖尿病、高膽固醇血癥、高血糖癥、低鉀血癥、F 非蛋白氮增高、肌酐增高、堿性磷酸酶增高、體重增加。
肌肉骨骼：關(guān)節(jié)痛、關(guān)節(jié)病、骨病、意外骨折、肌痛、頸項(xiàng)強(qiáng)直、滑膜炎、腱炎。
血小板(出凝血)淤癍、鼻出血、 血小板增多。
精神病學(xué)：厭食、焦慮、食欲增強(qiáng)、憂郁癥、神經(jīng)質(zhì)、嗜睡。
呼吸系統(tǒng)：支氣管炎、支氣管痙攣、支氣管痙攣惡化、咳嗽、呼吸困難、喉炎、肺炎。
皮膚及其附屬器：禿發(fā)、皮炎、指甲病變、光敏反應(yīng)、瘙癢癥、紅斑皮疹、斑丘疹、皮膚病變、皮膚干糙、多汗、蕁麻疹。
給藥部位病變：蜂窩組織炎、接觸性皮炎、注射部位反應(yīng)、皮膚結(jié)節(jié)。
特殊感覺：味覺錯(cuò)亂。
泌尿系統(tǒng)：蛋白尿、膀胱炎、排尿困難、血尿、尿頻、腎結(jié)石、尿失禁、泌尿道感染。
視力：視覺模糊、白內(nèi)障、結(jié)膜炎、眼睛痛、青光眼。
以下為不論是否與治療有因果關(guān)系, 發(fā)生率<0.1%的其它非常罕見的嚴(yán)重不良反應(yīng)
(在服用本品患者中,下列嚴(yán)重不良事件極少發(fā)生。僅見于上市后病例報(bào)道的用斜體字表示。)
心血管系統(tǒng)：暈厥、充血性心衰、心室顫動、肺栓塞、腦血管意外、外周壞疽、血栓性靜脈炎、脈管炎、深靜脈血栓。
胃腸道系統(tǒng)：小腸梗阻、腸穿孔、胃腸道出血、出血性大腸炎、食道穿孔、胰腺炎、腸梗阻。
肝膽系統(tǒng)：膽石癥、肝炎、黃疸、肝衰竭。
血液和淋巴系統(tǒng)：血小板減少、粒細(xì)胞缺乏、再生障礙性貧血、全血細(xì)胞性貧血、白細(xì)胞減少。
代謝：低血糖、低鈉血癥。
神經(jīng)系統(tǒng)：無菌型腦膜炎、共濟(jì)失調(diào)、自殺、味覺減退、嗅覺喪失、致死性顱內(nèi)出血(見[藥物相互作用]-華法林)。
腎臟：急性腎衰、間質(zhì)性腎炎。
皮膚：多型紅斑、剝脫性皮炎、Stevens-Johnson 綜合癥、中毒性表皮壞死溶解癥。
全身性：膿毒血癥、猝死、過敏反應(yīng)、血管性水腫。
長期、安慰劑對照腺瘤息肉預(yù)防研究中的不良反應(yīng)：在APC 和PreSAP 兩項(xiàng)臨床研究中，塞來昔布用量為400 mg/日至800mg/日，用藥時(shí)間長達(dá)3 年。(見特殊研究-腺瘤息肉預(yù)防研究)。
部分不良反應(yīng)的發(fā)生率高于上市前的關(guān)節(jié)炎臨床研究(治療持續(xù)12 周;參見塞來昔布關(guān)節(jié)炎上市前臨床對照研究的不良事件)。對比上市前的關(guān)節(jié)炎臨床研究，塞來昔布治療發(fā)生率較高的不良反應(yīng)如下：
在長期腺瘤息肉預(yù)防研究中，塞來昔布治療組以下不良反應(yīng)的發(fā)生率在0.1%--1%之間，高于安慰劑組。同時(shí)，這些不良反應(yīng)在上市前的關(guān)節(jié)炎對照研究中未被報(bào)道，或在上市前的關(guān)節(jié)炎對照研究中的發(fā)生率較低。
神經(jīng)系統(tǒng)異常：腦梗塞
眼異常：玻璃體漂浮物、結(jié)膜出血。
耳及內(nèi)耳異常：內(nèi)耳炎。
心臟異常：不穩(wěn)定性心絞痛、主動脈瓣關(guān)閉不全、竇性心動過緩、心室肥大。
血管異常：深靜脈血栓。
生殖系統(tǒng)和乳房異常：卵巢囊腫。
實(shí)驗(yàn)室檢查異常：血鉀、血鈉濃度升高、血睪丸酮濃度下降。
損傷，中毒及操作并發(fā)癥：上髁炎、肌腱斷裂。
CLASS 研究中的安全性數(shù)據(jù)：
血液系統(tǒng)的事件：
在該項(xiàng)研究中(見特別研究–CLASS)，服用本品400mg 每日兩次(分別是骨關(guān)節(jié)炎(OA)和類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(RA)推薦劑量的4 倍和2 倍，是FAP 的批準(zhǔn)劑量)的患者通過復(fù)查確定有臨床意義的血紅蛋白降低(>2 g/dL)的發(fā)生率低于服用雙氯芬酸75mg 每日兩次或布洛芬800mg 每日三次的患者，分別為0.5%、1.3%和1.9%。無論是否同時(shí)服用ASA 本品不良事件的發(fā)生率均較低。(見[藥理毒理]–血小板)。
退出研究/嚴(yán)重不良事件(SAE)：
第9 個(gè)月服用本品、雙氯芬酸和布洛芬的患者由于不良事件(AE)退出研究的Kaplan-Meier 累積率分別為 24%、29%和 26%。三個(gè)治療組之間嚴(yán)重不良事件(SAE，例如：導(dǎo)致住院、威脅生命或其他的有醫(yī)學(xué)意義的情況)的發(fā)生率，無論是否與藥物有因果關(guān)系均無差異，分別為8%、7%和8%。
鎮(zhèn)痛和痛經(jīng)研究中的不良事件：
在鎮(zhèn)痛和痛經(jīng)研究中大約有1700 例患者接受本品治療?？谇皇中g(shù)后疼痛研究中的所有患者接受單劑量研究藥物。在原發(fā)性痛經(jīng)和骨科手術(shù)后疼痛研究中使用本品的劑量最高達(dá)600mg/天。在鎮(zhèn)痛和痛經(jīng)研究中不良事件的類型與關(guān)節(jié)炎研究中報(bào)道的相似。在口腔手術(shù)后疼痛研究中唯一增加的不良事件是拔牙后牙槽骨炎(干槽癥)。
塞來昔布膠囊說明書
心血管風(fēng)險(xiǎn)
本品可能使嚴(yán)重心血管血栓事件、心肌梗塞和中風(fēng)的風(fēng)險(xiǎn)增加，其風(fēng)險(xiǎn)可能是致命的。所有非甾體抗炎藥(NSAIDs)可能都具有相似的風(fēng)險(xiǎn)。這種風(fēng)險(xiǎn)可能隨藥物使用時(shí)間的延長而增加。有心血管疾病或心血管疾病危險(xiǎn)因素的患者，其風(fēng)險(xiǎn)更大(見[注直事項(xiàng)]警告和[臨床試驗(yàn)])。
本品禁用子冠狀動脈搭橋術(shù)(CABG)圍手術(shù)期的疼痛治療。
胃腸道風(fēng)險(xiǎn)
非甾體抗炎藥(NSAIDs)包括本品。使嚴(yán)重胃腸道不良事件的風(fēng)險(xiǎn)增加，包括胃或腸道的出血、潰瘍和穿孔，其風(fēng)險(xiǎn)可能是致命的，這些事件可以發(fā)生在用藥期間的任何時(shí)間。并且可以沒有譬示癥狀。老年患者發(fā)生嚴(yán)重胃腸道事件的風(fēng)險(xiǎn)更大。(見[注意事項(xiàng)]警告)
成份
本品主要成份及其化學(xué)名稱為：塞來昔布，4-[5-(4-甲苯基)-3-(三氟甲基)-1 氫-1-吡唑-1-基] 苯磺酰胺
化學(xué)結(jié)構(gòu)式：
分子式：C17H14F3N3O2S
分子量：381.38
性狀
本品為膠囊劑，內(nèi)容物為白色粉末。
適應(yīng)癥
在決定使用本品前，應(yīng)仔細(xì)考慮本品和其他治療選擇的潛在利益和風(fēng)險(xiǎn)。根據(jù)每例患者的治療目標(biāo)，在最短治療時(shí)間內(nèi)使用最低有效劑量(見[注意事項(xiàng)]-警告)。
1)用于緩解骨關(guān)節(jié)炎的癥狀和體征。
2)用于緩解成人類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的癥狀和體征。
3)用于治療成人急性疼痛。(見[臨床試驗(yàn)])
規(guī)格
(1)0.1g (2)0.2g
用法用量
在決定使用本品前，應(yīng)仔細(xì)考慮本品和其他治療選擇的潛在利益和風(fēng)險(xiǎn)。根據(jù)每例患者的治療目標(biāo)，在最短治療時(shí)間內(nèi)使用最低有效劑量(見[注意事項(xiàng)]- 警告)。
骨關(guān)節(jié)炎和類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，根據(jù)個(gè)體情況決定本品治療的最低劑量。進(jìn)食的時(shí)間對此使用劑量沒有影響。
骨關(guān)節(jié)炎：本品緩解骨關(guān)節(jié)炎的癥狀和體征推薦劑量為200mg，每日一次口服或100mg 每日兩次口服。
類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎：本品緩解類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的癥狀和體征推薦劑量為100mg 至200mg，每日兩次。
急性疼痛：推薦劑量為第1 天首劑400mg, 必要時(shí)，可再服200mg;隨后根據(jù)需要，每日兩次，每次200mg。
特殊人群
肝功能受損患者：中度肝功能損害患者(Child-Pugh II 級)本品的每日推薦劑量應(yīng)減少大約50%。不建議嚴(yán)重肝功能受損患者使用本品(見 [藥代動力學(xué)]-特殊人群)。
禁忌
本品禁用于對塞來昔布過敏者。
本品不可用于已知對磺胺過敏者。
本品不可用于服用阿司匹林或其他非甾體類抗炎藥后誘發(fā)哮喘、蕁麻疹或過敏反應(yīng)的患者。在這些患者中已有非甾體類抗炎藥誘發(fā)的嚴(yán)重的(極少是致命的)過敏反應(yīng)報(bào)道(見[注意事項(xiàng)] -警告-過敏反應(yīng)和[注意事項(xiàng)] -注意事項(xiàng)-伴有哮喘)。
本品禁用于冠狀動脈搭橋手術(shù)(CABG)圍手術(shù)期疼痛的治療(見[注意事項(xiàng)]-警告)。
本品禁用于有活動性消化道潰瘍/出血的患者。
本品禁用于重度心力衰竭患者。
注意事項(xiàng)
警告
[u]心血管影響[/u]
心血管血栓性事件
長期使用本品可能引起嚴(yán)重心血管血栓性不良事件，心肌梗塞和中風(fēng)的風(fēng)險(xiǎn)增加，其風(fēng)險(xiǎn)可能是致命的，在APC試驗(yàn)中，與安慰劑相比，本品400mg每日兩次，心源性死亡，心肌梗塞或中風(fēng)復(fù)合終點(diǎn)的相對風(fēng)險(xiǎn)(RR)為3.4(95%CI：1.4-8.5)，本品200mg每日兩次的相對風(fēng)險(xiǎn)為2.5(95%CI：1.0-6.4)(見特別研究-腺瘤息肉研究)。
所有非甾體抗炎藥(NSAIDs)，包括COX-2選擇性和非選擇性藥品，都可能有類似的風(fēng)險(xiǎn)，已知有心血管疾病或有心血管疾病危險(xiǎn)因素的患者，其風(fēng)險(xiǎn)可能更大。為了使接受西樂葆治療的患者發(fā)生心血管不良事件的潛在風(fēng)險(xiǎn)最小化，應(yīng)盡可能在最短療程內(nèi)使用最低有效劑量，即使既往沒有心血管癥狀，醫(yī)生和患者也應(yīng)對此類事件的發(fā)生保持警惕。應(yīng)告知患者嚴(yán)重心血管安全性的癥狀和/或體征以及如果發(fā)生應(yīng)采取的步驟?；颊邞?yīng)該警惕諸如胸痛、氣短、無力、言語含糊等癥狀和體征，而且當(dāng)有任何上述癥狀或體征發(fā)生后該馬上尋求醫(yī)生幫助。
尚沒有一致的證據(jù)證明，使用NSAID所增加的嚴(yán)重心血管血栓性事件的風(fēng)險(xiǎn)，會因同時(shí)服用阿司匹林而減輕，同時(shí)使用阿司匹林和本品使嚴(yán)重胃腸道事件的風(fēng)險(xiǎn)增加(風(fēng)胃腸道警告)。
在兩項(xiàng)大規(guī)模的，對照的臨床試驗(yàn)中使用其它的COX-2選擇性NSAID治療CABG手術(shù)后前10-14天的疼痛，發(fā)現(xiàn)心肌梗塞和中風(fēng)的發(fā)生率增加(見[禁忌])。
高血壓
和所有非甾體抗炎藥(NSAIDs)一樣，本品可導(dǎo)致新發(fā)高血壓或使已有的高血壓加重，其中的任何一種都可導(dǎo)致心血管事件的發(fā)生率增加，服用噻嗪類或髓攀利尿劑的患者服用非甾體抗炎藥(NSAIDs)時(shí)，可能會影響這些治療的療效。高血壓病患者應(yīng)慎用非甾體抗火藥(NSAIDs)包括本品。在開始本品治療和整個(gè)治療過程中應(yīng)密切監(jiān)測血壓。CLASS試驗(yàn)中，使用本品，布洛芬和雙氯芬酸治療的患者高血壓的發(fā)生率分別為2.4%、4.5%和2.5%(見特別研究-CLASS)。
充血性心力衰竭和水腫
一些服用非甾體抗炎藥(NSAIDs)包括本品的患者出現(xiàn)液體潴留和水腫(見[不良反應(yīng)])。在CLASS研究中(見特別研究-CLASS)，服用本品400mg每日兩次(分別是骨關(guān)節(jié)炎(OA)和類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(RA)推薦劑量的4倍和2倍，是FAP的批準(zhǔn)劑量)、布落芬800mg每日三次和雙氯芬酸75mg每日兩次的患者第9個(gè)月外周水腫的Kaplan-Meier累積率分別為4.5%、6.9%和4.7%，塞來昔布應(yīng)慎用于有體液潴留或心衰的患者。
[u]胃腸道(GI)影響—胃腸道潰瘍，出血和穿孔的風(fēng)險(xiǎn)：[/u]
非甾體類抗炎藥(NSAIDs)包括本品，可引起嚴(yán)重的可能致命的胃腸道事件，包話胃、小腸或大腸的出血、潰瘍和穿孔。接受非甾體抗炎藥(NSAIDs)治療的患者，這些不良反應(yīng)可以出現(xiàn)在任何時(shí)候，伴或不伴有征兆。每5例接受NSAID治療發(fā)生嚴(yán)重的胃腸道不良事件的患者中僅有1例會出現(xiàn)癥狀。在CLASS試驗(yàn)中所有患者在第9個(gè)月復(fù)雜性和癥狀性潰瘍的發(fā)生率為0.78%，小劑量阿司匹林組為2.19%，第9月時(shí)，年齡大于和等于65歲患者的發(fā)生率為1.40%，同時(shí)服用ASA為3.06%(見特別研究-CLASS)。長期使用非甾體抗炎藥(NSAIDs)，在治療過程中發(fā)生嚴(yán)重胃腸道事件的可能性有增加的趨勢。但是，即使短期治療也不是沒有風(fēng)險(xiǎn)。
既往有胃腸道潰瘍和出血史的患者使用非甾體抗炎藥(NSAIDs)時(shí)應(yīng)特別小心。
既往有消化性潰瘍和/或胃腸出血史的患者，使用非甾體抗炎藥(NSAIDs)發(fā)生胃腸出血的危險(xiǎn)性比沒有這些危險(xiǎn)因素的病人高10倍。增加使用非甾體抗炎藥(NSAIDs)治療的患者胃腸出血危險(xiǎn)的其他因素包括同時(shí)口服皮質(zhì)類因醇類藥物或抗凝劑，長期使用非甾體抗炎藥(NSAIDs)治療，吸煙，飲酒，老年齡和一般健康情況差。大部分致命的胃腸道事件的自發(fā)報(bào)告發(fā)生在老年和衰弱的患者，因此治療此類病人時(shí)應(yīng)特別小心。
為使?jié)撛诘奈改c道危險(xiǎn)性最小化，盡可能使用在最短治療時(shí)間內(nèi)使用最低有效劑量。醫(yī)生和患者在本品治療過程中應(yīng)對胃腸道潰瘍和出血的癥狀和體征保持警惕，如果懷疑發(fā)生嚴(yán)重胃腸道不良事件，應(yīng)迅速開始其他的評價(jià)和治療，對于高危的患者，應(yīng)考慮轉(zhuǎn)換為不含非甾體抗炎藥(NSAIDs)的治療方案。
[u]對肝臟影響[/u]：
在關(guān)于非甾體抗炎藥(NSAIDs)的臨床研究中，多至15%的服用非甾體抗炎藥(NSAIDs)的患者會有一項(xiàng)或多項(xiàng)肝臟實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的臨界增高，約有1%的患者會出現(xiàn)顯著的ALT或AST的升高(三倍或更多倍高于正常值的上限)。繼續(xù)治療下，這些實(shí)驗(yàn)室異常值會進(jìn)展，保持穩(wěn)定或恢復(fù)正常。在非甾體抗炎藥(NSAIDs)，包括本品的治療中，有罕見的嚴(yán)重肝臟反應(yīng)的報(bào)道(見[不良反應(yīng)]上市后用藥經(jīng)驗(yàn))，包括黃疸型和致命的暴發(fā)型肝炎，肝壞死和肝功能衰竭(有些將會致命)。在本品對照臨床研究中，肝臟實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的臨界增高的發(fā)生，在塞來昔布膠囊治療組為6%，安慰劑組為5%;出現(xiàn)顯著的ALT或AST的升高，在塞來昔布膠囊治療組為0.2%而安慰劑組為0.3%。
若服用本品的患者也有提示肝臟功能不全的癥狀和/或體征，或有肝臟功能不全的實(shí)驗(yàn)室證據(jù)，應(yīng)仔細(xì)觀測肝臟功能惡化發(fā)展的證據(jù)。若癥狀和體征均提示肝臟疾病進(jìn)展，或有全身表現(xiàn)(如：嗜酸細(xì)胞增多癥，皮疹等)應(yīng)停用塞來昔布。
[u]腎臟影響[/u]
長期使用非甾體抗炎藥(NSAIDs)會導(dǎo)致腎乳頭壞死和其他的腎臟損害。有毒性也見于腎臟灌注維持中前列腺素起補(bǔ)償作用的患者。在這些患者中，使用NSAID會導(dǎo)致前列腺素生成的劑量依賴性減少，隨之發(fā)生腎血流量減少，這將促成明顯的腎臟失代償。此類風(fēng)險(xiǎn)最高的患者是腎功能不全、心力衰竭、肝功能不全的患者，使用利尿劑和ACE抑制劑的患者和老年患者。停用非甾體抗炎藥(NSAIDs)后，通常可恢復(fù)至治療前的狀況。臨床試驗(yàn)顯示，本品對腎臟的影響與對照的非甾體抗炎藥(NSAIDs)相似。
在現(xiàn)有的對照臨床研究中，尚無在進(jìn)展期腎臟疾病的患者中應(yīng)用本品的資料。故不推薦在進(jìn)展期腎臟患者中應(yīng)用本品。如必須使用本品，建議密切監(jiān)測患者的腎功能。
[u]過敏反應(yīng)[/u]
與一般的非甾體類抗炎藥物相同，在未服用過本品的患者中也可以發(fā)生過敏反應(yīng)。上市后用藥經(jīng)驗(yàn)表明，服用本品的患者極少發(fā)生過敏反應(yīng)和血管性水腫。本品不應(yīng)用于有阿司匹林三聯(lián)癥的患者。這些癥侯群特征性地出現(xiàn)在有鼻炎的哮喘患者伴或不伴鼻息肉，或出現(xiàn)在服用阿司匹林或其它非甾體類抗炎藥物后出現(xiàn)嚴(yán)重的，潛在致命的支氣管痙攣的患者(見[禁忌]和[注意事項(xiàng)]-伴有哮喘)。如發(fā)生過敏反應(yīng)應(yīng)進(jìn)行急診治療。
[u]皮膚反應(yīng)[/u]
本品一種磺胺類藥物，可引起可能致命的，嚴(yán)重的皮膚不良反應(yīng)。例如剝脫性皮炎、Stevcns Johnson綜合征(SJS)和中毒性表皮壞死溶解癥(TENS)。這些嚴(yán)重事件可在沒有征兆的情況下和既往未知對磺胺過敏的患者中出現(xiàn)。應(yīng)告知患者嚴(yán)重皮膚反應(yīng)的癥狀和體征，在第一次出現(xiàn)皮膚皮疹或過敏反應(yīng)的任何其他征象時(shí)，應(yīng)停用塞來昔布。
[u]妊娠期[/u]
在妊娠晚期應(yīng)避免使用本品，因?yàn)檫@將導(dǎo)致動脈導(dǎo)管提前閉合。(見[孕婦及哺乳期婦女用藥])
[u]皮質(zhì)類固醇激素治療[/u]
塞來昔布不能用來替代皮質(zhì)類固醇激素或治療皮質(zhì)類固醇激素缺乏。驟然停用皮質(zhì)類固醇激素會導(dǎo)致需皮質(zhì)類固醇激素控制的疾病的惡化。長期使用皮質(zhì)類固醇激素治療的患者如決定停藥，則應(yīng)逐漸減量。
[u]對血液系統(tǒng)的影響[/u]：使用本品治療的患者中有時(shí)會出現(xiàn)貧血。在臨床對照研究中，貧血的發(fā)生率在塞來昔布膠囊治療組為0.6%，在安慰劑組為0.4%。長期應(yīng)用本品的患者出現(xiàn)任何貧血或失血的癥狀和體征應(yīng)該檢查血紅蛋白和血細(xì)胞比容。按規(guī)定劑量使用塞來昔布膠囊一般不影響血小板的計(jì)數(shù)，凝血酶原時(shí)間(PT)或部分凝血活酶時(shí)間(PTT)，不影響血小板聚集(見[藥理毒理]-血小板)。
[u]彌散性血管內(nèi)凝血[/u]
鑒于有發(fā)生彌散性血管內(nèi)凝血的風(fēng)險(xiǎn)，將塞來昔布用于全身型幼年類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎。
[u]伴有哮喘[/u]
哮喘患者可能因阿司匹林過敏而誘發(fā)哮喘。有阿司匹林誘發(fā)哮喘的患者使用阿司匹林會導(dǎo)致嚴(yán)重的可能致命的支氣管痙攣。由于這些阿司匹林過敏的患者中阿司匹林和其它NSAIDs 之間的交叉反應(yīng)(包括支氣管痙攣)已有報(bào)道，故塞來昔布不應(yīng)用于此類型的阿司匹林過敏患者，在伴有哮喘的患者中應(yīng)用塞來昔布也要謹(jǐn)慎。
其他注意事項(xiàng)
[u]實(shí)驗(yàn)室檢查[/u]
因?yàn)閲?yán)重的胃腸道潰瘍和出血會在沒有任何征兆的情況下發(fā)生，醫(yī)生應(yīng)監(jiān)測發(fā)生胃腸道出血的癥狀及體征。長期使用N S A I D s 治療的患者， 應(yīng)定期進(jìn)行全血細(xì)胞計(jì)數(shù)( CBC) 和血生化檢查。如果肝功能或腎功能異常持續(xù)存在或加重， 應(yīng)停用塞來昔布。
對照臨床研究顯示，接受塞來昔布治療的患者中高氯血癥的發(fā)生率高于使用安慰劑的患者。其他在服用塞來昔布患者較安慰劑更多見的實(shí)驗(yàn)室檢查異常包括低磷酸鹽血癥和BUN 的升高。這些實(shí)驗(yàn)室檢查異常也見于在這些臨床研究中接受NSAIDs 對照治療的患者中。這些異常的臨床意義尚未確定。
[u]炎癥[/u]
假定非感染性疼痛與感染合并存在時(shí)，塞來昔布減輕炎癥和可能緩解發(fā)熱的藥理學(xué)特性會減弱這些陽性體征在診斷感染上的價(jià)值。
[u]合并使用NSAIDs[/u]
由于可能增加不良反應(yīng)發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)避免與任何劑量的其他NSAIDs合并使用。
患者須知：
在開始本品治療和治療過程中應(yīng)定期告知患者以下信息。
1、本品與其它非甾體抗炎藥(NSAIDs)一樣，可能引起嚴(yán)重的心血管副作用，例臺心肌梗塞或中風(fēng)，這些副作用可能導(dǎo)致住院甚至死亡。雖然嚴(yán)重心血管事件的發(fā)生可能沒有任何征兆，但是患者應(yīng)警惕胸痛、呼吸短促、乏力、言語含糊的癥狀和體征，如果出現(xiàn)這些癥狀或體征，應(yīng)尋求醫(yī)療幫助。應(yīng)告知患者隨診的重要性(見[注意事項(xiàng)]-警告–對心血管影響)。
2、本品與其它非甾體抗炎藥(NSAIDs)一樣，可能想起胃腸道不適，罕見而更嚴(yán)重的副作用如潰瘍和出血會，可能導(dǎo)致住院甚至死亡。雖然嚴(yán)重的胃腸道潰瘍和出血的發(fā)生可能沒有任何征兆，但是患者應(yīng)警惕潰瘍和出血的癥狀和體征，在發(fā)現(xiàn)任何預(yù)示這些疾病的癥狀和體征包括腹上部疼痛、消化不良、黑便和嘔血時(shí)，應(yīng)尋求醫(yī)療幫助。應(yīng)告知患者隨診的重要性(見[注意事項(xiàng)]-警告-胃腸道(GI)影響–上消化道潰瘍、出血和穿孔的風(fēng)險(xiǎn))。
3、應(yīng)告知患者，如果出現(xiàn)任何類型的皮疹，應(yīng)立即停藥，并盡快與醫(yī)生聯(lián)系。本品是一種磺胺類藥物，可以引起導(dǎo)致住院甚至死亡的嚴(yán)重的皮膚副作用，例如剝脫性皮炎、Stevens Johnson綜合征和中毒性表皮壞死溶解癥(TENS)。所有的、甚至是非磺胺類非甾體抗炎藥(NSAIDs)都可能發(fā)生這些反應(yīng)。雖然嚴(yán)重的皮膚反應(yīng)的發(fā)生可能沒有征兆，但是患者應(yīng)警惕皮疹和水皰的癥狀和體征、發(fā)熱或過敏反應(yīng)的其他體征如搔癢，在發(fā)現(xiàn)任何征兆的癥狀或體征時(shí)，應(yīng)尋求醫(yī)療幫助。既往有磺胺過敏史的患者不應(yīng)服用塞來昔布。
4、患者應(yīng)迅速向醫(yī)生報(bào)告無法解釋的體重增加或水腫的癥狀和體征。
5、應(yīng)告知患者預(yù)示肝臟毒性反應(yīng)的癥狀和體征(如：惡心、疲勞、嗜睡、瘙癢、黃疸、右上腹痛和“感冒樣”癥狀)。如發(fā)生這些癥狀和體征，應(yīng)停止用藥，并立即尋求治療(見[注意事項(xiàng)]-警告-過敏反應(yīng))。
6、應(yīng)告知患者過敏反應(yīng)的癥狀和體征(如呼吸困難、顏面或喉部水腫)。如果發(fā)生這些癥狀或體征，應(yīng)停止用藥，并立即尋求治療(見[注意事項(xiàng)]-警告-過敏反應(yīng))。
7、因?yàn)閷?dǎo)致動脈導(dǎo)管提前閉合，在妊娠晚期應(yīng)避免使用塞來昔布。
孕婦及哺乳期婦女用藥
致畸作用：
妊娠期分級C 級。在口服劑量150mg/kg/day 時(shí)(按AUC0-24計(jì)，暴露劑量約與臨床劑量200mg每日兩次的2 倍相當(dāng))，可觀察到胚胎異常的發(fā)生率增加，如：肋骨融合，胸骨節(jié)融合和胸骨節(jié)畸形。在兩項(xiàng)關(guān)于大鼠的研究中，其中一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)在口服劑量30mg/kg/天時(shí)(按AUC0-24計(jì)，暴露劑量約與臨床劑量200mg 每日兩次的6 倍相當(dāng))，有劑量依賴的膈疝發(fā)生的增加。沒有妊娠婦女應(yīng)用本品的研究。只有當(dāng)考慮潛在的益處大于對胎兒的危害時(shí)才可考慮在妊娠期使用塞來昔布。
非致畸作用：
大鼠在口服塞來昔布劑量50mg/kg/天時(shí)(按AUC0-24計(jì)，暴露劑量約與臨床劑量200mg 每日兩次的6 倍相當(dāng))，會導(dǎo)致著床前、著床后流產(chǎn)和胚胎存活率的降低。此種作用是由于抑制前列腺素合成所致，對生殖功能并無永久的影響，在臨床正常應(yīng)用下不會發(fā)生此類情況。目前尚無本品對動脈導(dǎo)管閉合作用的人體研究評估資料。所以在懷孕的后3 個(gè)月內(nèi)要避免使用塞來昔布。
分娩和生產(chǎn)：
大鼠在口服塞來昔布劑量高達(dá)100mg/kg 時(shí)(相當(dāng)于按AUC0-24人體在200mg 每日兩次時(shí)暴露劑量的約7 倍)，無證據(jù)表明其有延遲分娩和生產(chǎn)作用。 本品對妊娠期婦女分娩和生產(chǎn)的影響尚不清楚。
哺乳期：
在哺乳大鼠中進(jìn)行的研究顯示塞來昔布能經(jīng)乳汁分泌，濃度和血漿濃度相似。塞來昔布能否經(jīng)哺乳婦女的乳汁分泌尚不清楚。由于許多藥物會經(jīng)哺乳婦女的乳汁分泌和塞來昔布膠囊可能會對哺乳期嬰幼兒引發(fā)潛在的嚴(yán)重不良反應(yīng)，故應(yīng)根據(jù)藥物對母親重要性的考慮，決定是否停止哺乳或停止用藥。
兒童用藥
目前尚無關(guān)于18 歲以下兒童應(yīng)用塞來昔布的療效和安全性的資料。
老年用藥
在各臨床研究接受本品治療的全部患者中，有超過3300 例是65-74 歲的患者，而有約1300 例是75 歲以上的。老年患者和年輕患者在藥物的療效和安全性方面未見明顯的差異。
在以腎小球?yàn)V過率(GFR)，BUN 和肌酐檢測腎功能，以出血時(shí)間，和血小板聚集試驗(yàn)檢測血小板功能的臨床研究中，發(fā)現(xiàn)在老年和年輕的志愿者中無差異。但是，服用其他非甾體抗炎藥(NSAIDs)，包括選擇性COX-2 抑制劑，老年患者發(fā)生致命性胃腸道事件和急性腎功能衰竭的自發(fā)性上市后報(bào)告多于年輕患者。(見[注意事項(xiàng)]-警告–胃腸道 (GI) 影響 –消化道潰瘍、出血和穿孔的風(fēng)險(xiǎn))。
藥物相互作用
一般情況：
當(dāng)塞來昔布與有抑制P450 2C9 作用的藥物同時(shí)服用時(shí)，會產(chǎn)生明顯的藥物相互作用。體外的研究提示：塞來昔布不是細(xì)胞色素P450 2C9，2C19 或 3A4 的抑制劑。
臨床研究發(fā)現(xiàn)：塞來昔布與氟康唑和鋰之間有潛在明顯藥物相互作用。來自非甾體抗炎藥(非甾體抗炎藥(NSAIDs))的經(jīng)驗(yàn)提示：與速尿和血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACE)抑制劑有潛在的相互作用。研究了塞來昔布在體內(nèi)與優(yōu)降糖，酮康唑，甲氨喋呤，苯妥英和甲苯磺丁脲的藥代動力學(xué)和藥效學(xué)，未發(fā)現(xiàn)有重要臨床意義的藥物相互作用。
通常：
塞來昔布主要經(jīng)肝臟細(xì)胞色素P450 2C9 代謝。當(dāng)塞來昔布與有抑制2C9 作用的藥物同時(shí)服用時(shí)應(yīng)加注意。
體外研究表明：盡管塞來昔布不是P450 2D6 的底物但是其的抑制劑。所以其在體內(nèi)有可能與需要經(jīng)P450 2D6 代謝的藥物發(fā)生相互作用。
ACE-抑制劑和血管緊張素Ⅱ拮抗劑：
有報(bào)道提示非甾體抗炎藥(NSAIDs)會減弱血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)抑制劑和血管緊張素Ⅱ拮抗劑的抗高血壓作用。在同時(shí)服用ACE-抑制劑、血管緊張素Ⅱ拮抗劑和塞來昔布膠囊的患者中要考慮這種藥物相互作用。
速尿：
臨床研究和上市后監(jiān)測顯示：非甾體抗炎藥(NSAIDs)在一些患者中會降低速尿和噻嗪類利尿藥物的促尿鈉排泄作用。這與腎臟的前列腺素合成被抑制有關(guān)。
阿司匹林：
本品可以和低劑量的阿司匹林合用。然而與單獨(dú)使用本品相比，同阿司匹林聯(lián)合使用時(shí)胃腸道的潰瘍和其他并發(fā)癥的發(fā)生率會增加(見[臨床試驗(yàn)]-特別研究- CLASS，[注意事項(xiàng)]- 警告–胃腸道(GI))影響 –消化道潰瘍、出血和穿孔的風(fēng)險(xiǎn)和警告-心血管影響)。由于缺乏對血小板的作用，本品不能替代阿司匹林在預(yù)防心血管事件方面的治療。
氟康唑：
同時(shí)服用氟康唑200mg 每日一次，塞來昔布的血藥濃度升高兩倍。這是由于塞來昔布經(jīng)P450 2C9的代謝被抑制(見[藥物代謝動力學(xué)]-代謝)。接受氟康唑治療的患者應(yīng)給予本品最低的推薦劑量。
鋰：
在健康受試者中進(jìn)行的研究表明：同時(shí)服用鋰450mg 每日兩次和本品200mg 每日兩次的受試者中，鋰穩(wěn)態(tài)血漿濃度較單用鋰的受試者升高了約17%。對接受鋰治療的患者在開始使用和停用本品時(shí)，須密切觀察。
甲氨喋呤：
在一項(xiàng)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者服用甲氨喋呤的交叉設(shè)計(jì)的研究中，塞來昔布膠囊對甲氨喋呤的藥代動力學(xué)無明顯影響。
華法林：
接受華法林或其它類似藥物治療的患者，特別在開始服用本品的數(shù)天內(nèi)或改變其劑量時(shí)，因?yàn)榛颊甙l(fā)生出血并發(fā)癥的危險(xiǎn)性增高，要監(jiān)測患者的抗凝血活性。在一組每日服用2-5mg 華法林的健康受試者中研究了塞來昔布對華法林抗凝作用的影響。在這些受試者中，通過凝血酶原時(shí)間測定證明塞來昔布不影響華法林的抗凝作用。而據(jù)上市后用藥經(jīng)驗(yàn)的報(bào)道：合用塞來昔布和華法林的患者中(主要是老年人)會有因凝血酶原時(shí)間延長而導(dǎo)致出血事件發(fā)生。
藥物過量
在臨床研究中沒有服用本品過量的報(bào)告。12 例患者服用劑量高達(dá)2400mg/天，共10 天，沒有引起嚴(yán)重的毒性。急性NSAID 過量的癥狀通常限于疲倦、嗜睡、惡心、嘔吐和上腹痛，經(jīng)支持治療后一般會緩解。亦會有胃腸道出血。罕見的有：高血壓、急性腎衰、呼吸抑制和昏迷。治療劑量下有過敏反應(yīng)的報(bào)道，故過量時(shí)也可能出現(xiàn)。
NSAID 過量后應(yīng)對癥處理和支持治療。沒有特效的解毒劑。沒有關(guān)于以血液透析去除塞來昔布的研究資料，但由于其血漿蛋白結(jié)合率高，過量時(shí)透析療法可能無效。病人過量服藥后4 小時(shí)內(nèi)如無癥狀或過量很大時(shí)，也可用藥物催吐，和/或活性炭(成人60-100g，兒童1-2g/kg )，和/或滲透性導(dǎo)瀉等方法救治。由于蛋白結(jié)合率高，利尿、堿化尿液、血液透析或血液超濾可能無效。
臨床試驗(yàn)
骨關(guān)節(jié)炎：
本品與安慰劑相比能顯著減輕關(guān)節(jié)疼痛。在幾項(xiàng)為期最長達(dá)12 周、安慰劑和陽性藥物對照的臨床研究中評價(jià)了本品對膝關(guān)節(jié)炎和髖關(guān)節(jié)炎癥狀和體征的治療。本品100mg 每日兩次或200mg 每日一次，改善了OA 患者的WOMAC(Western Ontario and McMaster Universities)骨關(guān)節(jié)炎指數(shù)(關(guān)于OA的關(guān)節(jié)疼痛，僵硬和功能的綜合評價(jià)指標(biāo))。在三項(xiàng)為期12 周，OA 發(fā)作伴隨疼痛的研究中，本品100mg 每日兩次和200mg 每日兩次能在給藥后的24-48 小時(shí)內(nèi)明顯減輕疼痛。本品100mg 每日兩次或200mg 每日兩次其療效與萘普生500mg 每日兩次相似。200mg 每日兩次的劑量與100mg 每日兩次相比未發(fā)現(xiàn)更明顯的優(yōu)勢。當(dāng)本品每日總劑量為200mg 時(shí)，以100mg 每日兩次或以200mg 每日一次的方式服用的療效等效。
類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎：
本品與安慰劑相比能顯著減輕關(guān)節(jié)觸痛/疼痛和關(guān)節(jié)腫脹。在幾項(xiàng)為期最長達(dá)24 周、安慰劑和陽性藥物對照的臨床研究中評價(jià)了本品對RA 癥狀和體征的療效。ACR20 反應(yīng)指數(shù)(關(guān)于RA 的臨床，實(shí)驗(yàn)室和功能的綜合評價(jià)指標(biāo))，顯示本品優(yōu)于安慰劑。本品100mg 每日兩次和200mg 每日兩次的療效相似，且與萘普生500mg 每日兩次療效相當(dāng)。
雖然本品100mg 每日兩次和200mg 每日兩次的總體療效相似，但有些患者在200mg 每日兩次中獲得更多的益處。400mg 每日兩次未見較100-200mg 每日兩次更多的益處。
鎮(zhèn)痛作用，包括原發(fā)性痛經(jīng)：
在口腔術(shù)后疼痛、骨科術(shù)后疼痛和原發(fā)性痛經(jīng)的急性鎮(zhèn)痛模型中，本品可緩解患者中度到重度的疼痛。單劑量(見[用法用量])本品在60 分鐘內(nèi)可緩解疼痛。
特別研究
塞來昔布長期關(guān)節(jié)炎安全性研究(CLASS)
塞來昔布長期關(guān)節(jié)炎安全性研究(CLASS)是一項(xiàng)在大約5800 例骨關(guān)節(jié)炎和2200 例類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者中進(jìn)行的上市后的前瞻性長期安全性終點(diǎn)研究?；颊呓邮苋麃砦舨?00mg 每日兩次(分別為骨關(guān)節(jié)炎和類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎推薦劑量的4 倍和2 倍)、或布洛芬800mg 每日三次、或雙氯芬酸75mg 每日兩次(常用的治療劑量)。塞來昔布(n=3987)和雙氯芬酸(n=1996)平均使用9 個(gè)月，布洛芬(n=1985)6 個(gè)月。該研究的主要終點(diǎn)是復(fù)雜性潰瘍(胃腸道出血、穿孔或梗阻)的發(fā)生率。允許患者同時(shí)服用小劑量(≤325mg/d)阿司匹林預(yù)防心血管疾病(阿司匹林亞組：塞來昔布，n=882;雙氯芬酸，n=445;布洛芬，n=412)。塞來昔布復(fù)雜性潰瘍的發(fā)生率與布洛芬和雙氯芬酸兩組之和沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
那些同時(shí)服用塞來昔布和小劑量阿司匹林(N=882)的患者復(fù)雜性潰瘍的發(fā)生率比未用阿司匹林(N=3105)患者高4 倍。在9 個(gè)月時(shí)，服用小劑量阿司匹林和未服用小劑量阿司匹林復(fù)雜性潰瘍的Kaplan Meier 比率分別為1.12%和0.32%(見[注意事項(xiàng)]- 警告-胃腸道(GI)影響-消化道潰瘍、出血和穿孔的風(fēng)險(xiǎn))。
使用塞來昔布400mg 每日兩次 9 個(gè)月時(shí)發(fā)生復(fù)雜性和癥狀性潰瘍的估計(jì)累積率見表2。表2 還展示了年齡小于或大于65 歲患者的結(jié)果?？赡苁鞘褂冒⑺酒チ终甙l(fā)生胃腸道事件的風(fēng)險(xiǎn)更高而導(dǎo)致了塞來昔布單獨(dú)使用組和塞來昔布與阿司匹林合并使用組之間發(fā)生率的差異。
表2. 根據(jù)危險(xiǎn)因素，服用塞來昔布400mg BID 患者9 個(gè)月時(shí)復(fù)雜性和癥狀性潰瘍的發(fā)生率(Kaplan-Meier 比率[%])
在少數(shù)有潰瘍病史的患者中，單獨(dú)服用塞來昔布或塞來昔布與阿司匹林同時(shí)服用的患者在48 周時(shí)發(fā)生復(fù)雜性和癥狀性潰瘍的比例分別為2.56%(n=243)和6.85% (n=91)。這些結(jié)果在既往有潰瘍病史的患者中時(shí)是預(yù)期的(見[注意事項(xiàng)]- 警告-胃腸道(GI)影響-胃腸道潰瘍、出血和穿孔的風(fēng)險(xiǎn)和[不良反應(yīng)]-CLASS 研究中的安全性資料-血液系統(tǒng)的事件)。
心血管安全性也在CLASS 試驗(yàn)中得到了評價(jià)。研究者報(bào)告的嚴(yán)重心血管血栓栓塞性不良事件(包括心肌梗死、肺動脈栓塞、深靜脈血栓、不穩(wěn)定心絞痛、短暫性缺血發(fā)作和缺血性腦血管事件)的Kaplan-Meimer 累積率證實(shí)，在塞來昔布、雙氯芬酸和布洛芬治療組之間沒有差異。在9 個(gè)月時(shí)所有塞來昔布、雙氯芬酸和布洛芬患者的累積率分別為1.2%、1.4%和1.1%。在9 個(gè)月時(shí)3 個(gè)治療組未使用阿司匹林患者的累積率均小于1%。在9 個(gè)月時(shí)3 個(gè)治療組未使用阿司匹林患者心肌梗死累積率均小于0.2%。在CLASS 試驗(yàn)中沒有安慰劑組，限制了確定這3 種受試藥物是否不增加心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)或增加風(fēng)險(xiǎn)的程度相似。
腺瘤息肉預(yù)防研究
在兩項(xiàng)塞來昔布治療散發(fā)性腺瘤息肉的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照、為期3 年的研究中評價(jià)了心血管安全性。第一項(xiàng)研究是APC 試驗(yàn)，塞來昔布400mg 每日兩次(N=671)和200mg 每日兩次(N=685)與安慰劑(N=679)比較。該試驗(yàn)初步的安全性信息證實(shí)，與安慰劑相比，塞來昔布200mg 每日兩次和400mg每日兩次，嚴(yán)重心血管事件呈劑量相關(guān)性增加(主要為心肌梗死)。大約治療1 年后塞來昔布治療組和安慰劑組之間嚴(yán)重心血管血栓事件的累積率開始有差異。除早期死亡的患者外，APC 試驗(yàn)的隨訪時(shí)
間為2.8～3.1 年。與安慰劑相比，心源性死亡、心肌梗死或卒中復(fù)合終點(diǎn)的相對風(fēng)險(xiǎn)(RR)在塞來昔布高劑量組為3.4(95%CI：1.4～8.5)，低劑量組為2.5(95%CI：1.0～6.4)。復(fù)合終點(diǎn)的絕對風(fēng)險(xiǎn)在塞來昔布高劑量組為3.0%，低劑量組為2.2%，安慰劑組為0.9%。
第二項(xiàng)長期研究PreSAP 研究，比較塞來昔布400mg 每日一次和安慰劑。該研究初步的安全性信息證實(shí)，心血管死亡、心肌梗死或卒中復(fù)合終點(diǎn)的心血管風(fēng)險(xiǎn)沒有增加。導(dǎo)致塞來昔布APC 試驗(yàn)和PreSAP 試驗(yàn)心血管事件結(jié)果不同的原因尚不清楚。
最長達(dá)3 年的其他COX-2 選擇和非選擇性NSAIDs 的臨床試驗(yàn)顯示，嚴(yán)重心血管血栓事件、心肌梗死和卒中的風(fēng)險(xiǎn)增加，其風(fēng)險(xiǎn)可能是致命的。結(jié)果認(rèn)為所有的NSAIDs 均與這種風(fēng)險(xiǎn)有潛在的關(guān)系。
內(nèi)窺鏡研究
塞來昔布短期內(nèi)窺鏡研究的發(fā)現(xiàn)與長期使用有臨床意義的嚴(yán)重上胃腸道事件相對發(fā)生率之間的關(guān)系尚未建立。
在一項(xiàng)430 例類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者的隨機(jī)、雙盲研究中， 6 個(gè)月時(shí)進(jìn)行內(nèi)窺鏡檢查。服用塞來昔布200mg 每日兩次的患者內(nèi)窺鏡下潰瘍的發(fā)生率為4%，服用雙氯芬酸緩釋劑75mg 每日兩次的患者發(fā)生率為15%。但是，在CLASS 試驗(yàn)中，與雙氯芬酸相比，塞來昔布的臨床相關(guān)胃腸道終點(diǎn)沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(見特別研究-CLASS)。
在兩項(xiàng)12 周、安慰劑對照試驗(yàn)中對2157 例骨關(guān)節(jié)炎和類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者進(jìn)行了內(nèi)窺鏡下潰瘍發(fā)生率的研究，這些患者基線內(nèi)窺鏡檢查未發(fā)現(xiàn)潰瘍。胃十二指腸潰瘍發(fā)生率與塞來昔布(50mg 至400mg每日兩次)之間沒有劑量相關(guān)性。在這兩項(xiàng)研究中萘普生500mg 每日兩次的發(fā)生率分別為16.2%和17.6%，安慰劑分別為2.0%和2.3%，塞來昔布所有劑量的發(fā)生率為2.7%～5.9%。至今尚未進(jìn)行大規(guī)模的臨床研究以比較塞來昔布和萘普生臨床相關(guān)胃腸道終點(diǎn)。
在內(nèi)窺鏡研究中，大約11%患者服用阿司匹林(≤325mg/d)。在塞來昔布組中，使用阿司匹林者內(nèi)窺鏡下潰瘍發(fā)生率高于未使用者。但是，這些使用阿司匹林者潰瘍發(fā)生率的增加少于同時(shí)服用或不服用阿司匹林的陽性對照組。
在對照和開放性試驗(yàn)中均觀察到使用塞來昔布的患者發(fā)生嚴(yán)重的有臨床意義的上胃腸道出血(見特別研究-CLASS 和[注意事項(xiàng)]- 警告-胃腸道(GI)影響-消化道潰瘍、出血和穿孔的風(fēng)險(xiǎn))。
藥理毒理
作用機(jī)理：
本品是非甾體類抗炎藥,動物模型中觀察到其有抗炎、鎮(zhèn)痛和退熱的作用。本品的作用機(jī)理是通過抑制環(huán)氧化酶-2(COX-2)來抑制前列腺素生成。且在人體治療濃度下，本品對同工酶—環(huán)氧化酶-1(COX-1)沒有抑制作用。在動物結(jié)腸腫瘤模型中塞來昔布減緩了腫瘤的發(fā)生和進(jìn)展。
臨床藥理：
血小板
在健康志愿者的臨床試驗(yàn)中，本品單劑量最高達(dá)800mg 和多劑量600mg 每日兩次，最長達(dá)7 天(高于推薦的治療劑量)，對血小板聚集的減少或出血時(shí)間的延長沒有影響。因?yàn)闆]有對血小板的作用，本品不能作為阿司匹林的替代品用于預(yù)防心血管疾病。本品對血小板是否有任何作用可能增加與本品有關(guān)的嚴(yán)重心血管血栓性不良事件風(fēng)險(xiǎn)，尚不清楚。
液體儲留
通過在腎髓質(zhì)亨利氏袢的升襻、以及可能的遠(yuǎn)端腎單位其他段增加重吸收，抑制PGE2 合成可能導(dǎo)致水鈉潴留。在集合管中，PGE2 通過抵消抗利尿激素的作用抑制水的重吸收。
致癌作用，誘導(dǎo)突變，生殖損害：
塞來昔布在大鼠口服劑量高達(dá)200mg/kg(雄性)和10mg/kg(雌性)時(shí)(按曲線下面積AUC0-24計(jì)，暴露劑量與臨床劑量約200mg 每日兩次的2-4 倍相當(dāng))，或在小鼠口服劑量高達(dá)25mg/kg(雄性)和 50mg/kg(雌性)時(shí)(按AUC0-24 計(jì)，暴露劑量與臨床劑量約200mg 每日兩次相當(dāng))服用兩年，未發(fā)現(xiàn)有致癌作用。
塞來昔布在中華倉鼠卵巢(CHO)細(xì)胞中進(jìn)行的艾姆斯(Ames)實(shí)驗(yàn)和突變實(shí)驗(yàn)中，未見有誘導(dǎo)突變的作用。在CHO 細(xì)胞中進(jìn)行的染色體畸變實(shí)驗(yàn)和在大鼠體內(nèi)骨髓中進(jìn)行的微核實(shí)驗(yàn)中，未見有基因突變的作用。
塞來昔布在口服劑量高達(dá)600mg/kg/日時(shí)，對雄性和雌性大鼠的生殖功能沒有損害(按AUC0-24計(jì)，暴露劑量約與臨床劑量200mg 每日兩次的11 倍相當(dāng))。
藥代動力學(xué)
吸收
口服單劑量塞來昔布后約3 小時(shí)達(dá)最高血藥濃度。在空腹?fàn)顟B(tài)下，塞來昔布劑量高至200mg 每日兩次時(shí)，其最高血藥濃度(Cmax)和曲線下面積(AUC)均與劑量大致成正比;劑量再增高時(shí)，這種正比關(guān)系減弱(見食物影響)。目前，尚未進(jìn)行絕對生物利用度的研究。多劑量給藥后，5 天內(nèi)可達(dá)到穩(wěn)態(tài)血藥濃度水平。
表1 是塞來昔布在一組健康受試者中的藥代動力學(xué)參數(shù)。
食物影響
本品與高脂食物同服，會延遲1 至2 小時(shí)達(dá)最高血藥濃度，同時(shí)總體吸收(AUC)會增加10%到20%。在空腹?fàn)顟B(tài)下，劑量超過200mg 時(shí)，可能由于其在水性溶液中溶解度低，故Cmax 和AUC 與劑量成正比增加的關(guān)系均減弱。本品與抗酸劑(鋁劑和鎂劑)同服，其血藥濃度會降低，Cmax 下降37%而AUC 下降10%。本品劑量高至200mg 每日兩次時(shí)，服藥時(shí)間不受進(jìn)食時(shí)間的影響。高劑量400mg 每日兩次時(shí)應(yīng)與食物同服以增加吸收。
健康受試者服用本品膠囊與服用本品膠囊內(nèi)容物混合蘋果泥的整體系統(tǒng)暴露(AUC)相同。本品膠囊內(nèi)容物與蘋果泥混合后服用，Cmax, Tmax 和 T1/2 均無明顯改變。
分布
健康受試者在治療劑量下，塞來昔布的血漿蛋白結(jié)合高，可達(dá)97%。體外研究顯示塞來昔布主要與白蛋白結(jié)合，其次與α1 酸糖蛋白結(jié)合。穩(wěn)態(tài)血藥濃度水平時(shí)表觀分布容積(Vss/F)為400L,提示塞來昔布在組織中廣泛分布。塞來昔布并不優(yōu)先與紅細(xì)胞結(jié)合。
代謝
塞來昔布主要經(jīng)細(xì)胞色素P450 2C9 代謝。已證實(shí)其在人體血漿中的三種代謝產(chǎn)物，醇、相應(yīng)的羧基酸和其葡糖苷酸結(jié)合物。這些代謝產(chǎn)物沒有抑制COX-1 或 COX-2 的活性。根據(jù)病史在已知或懷疑有P450 2C9 代謝酶缺乏的患者，應(yīng)慎用塞來昔布，因?yàn)榇x清除的減低會導(dǎo)致塞來昔布的血藥濃度異常增高。
排泄
塞來昔布的清除主要通過肝臟進(jìn)行代謝,僅有少于3%劑量的藥物以原型從尿和糞中排出。服用單劑同位素標(biāo)記的藥物后，57%從糞中排出，27%從尿中排出。尿和糞中排出的絕大多數(shù)代謝產(chǎn)物是羧基酸(劑量的73%)，少量的葡糖苷酸從尿中排出。由于藥物溶解度低使吸收過程延長，導(dǎo)致藥物半衰期(t1/2)差異較大?？崭骨闆r下，有效半衰期約為11 小時(shí)。表觀血漿清除率 (CL/F) 約為500 ml/min。
特殊人群
老年人：
在老年人群(大于65 歲)中,塞來昔布的Cmax 和AUC 較年輕人群分別增加40%和50%。老年女性中塞來昔布的Cmax 和AUC 比老年男性高，但這種增高最主要與老年女性體重較低相關(guān)。老年人群中,一般不需要對塞來昔布的劑量進(jìn)行調(diào)整。然而對體重低于50 kg 的患者，開始治療時(shí)建議使用最低推薦劑量。
兒童：
本品沒有在18 歲以下人群中進(jìn)行過臨床研究。
人種：
多項(xiàng)藥代動力學(xué)研究的薈萃分析提示：與白種人相比，黑種人中塞來昔布的AUC 大約增加40%。其原因和由此產(chǎn)生的臨床意義尚不明確。
肝功能不全：
在輕度肝功能損害(Child-Pugh Class I)患者和中度肝功能損害(Child-Pugh Class II)患者中進(jìn)行的藥代動力學(xué)研究表明：塞來昔布的穩(wěn)態(tài)AUC 較健康受試者分別增高為40%和180%。故在中度肝功能損害(Child-Pugh Class II)的患者中，塞來昔布每日推薦劑量應(yīng)減少約50%。未在重度肝功能損害的患者中進(jìn)行有關(guān)研究。不推薦在重度肝功能損害的患者中使用塞來昔布。(見[用法用量])
腎功能不全：
一項(xiàng)交叉設(shè)計(jì)的研究顯示：在慢性腎功能不全的患者(腎小球?yàn)V過率(GFR)35-60ml/min)中，塞來昔布的AUC 較腎功能正常者減少約40%。沒有發(fā)現(xiàn)GFR 和塞來昔布清除之間存在明顯的相關(guān)。未在嚴(yán)重腎功能不全的患者中進(jìn)行有關(guān)研究。(見[注意事項(xiàng)]-警告-進(jìn)展期腎臟疾病)
貯藏
密閉，25℃ 以下保存。
包裝
鋁塑包裝，2 粒/盒;6 粒/盒;10 粒/盒。
有效期
36 個(gè)月
執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)
進(jìn)口藥品注冊標(biāo)準(zhǔn)JX20000001
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