帕金森病治療指南

時間：2017-03-11 14:24:03 小蘭676由分享

　　帕金森病的診斷主要依靠病史、臨床癥狀及體征。一般的輔助檢查多無異常改變。藥物治療是帕金森病最主要的治療手段。以下是學(xué)習(xí)啦小編分享給大家的關(guān)于帕金森病治療指南，一起來看看吧!

　　帕金森病治療指南

　　中國帕金森病治療指南(第三版)

　　內(nèi)容介紹：

　　該學(xué)組在2006年和2009年分別制定了第一、二版中國帕金森病治療指南，對規(guī)范和優(yōu)化我國帕金森病的治療行為和提高治療效果均起到了重要的作用。近5年來，國內(nèi)、外在該治療領(lǐng)域又有了一些治療理念的更新和治療方法的進(jìn)步。為了更好地適應(yīng)其發(fā)展以及更好地指導(dǎo)臨床實(shí)踐，指南制訂組對中國帕金森病治療指南第二版進(jìn)行了必要的修改和更新。

　　新版指南明確提出，對帕金森病的運(yùn)動癥狀和非運(yùn)動癥狀采取全面綜合治療的理念，同時強(qiáng)調(diào)了“早診斷、早治療”的用藥原則。陳生弟教授呼吁：“廣大神經(jīng)科醫(yī)生須在臨床實(shí)踐中參考新指南，以控制帕金森病癥狀、延緩疾病進(jìn)展為治療目標(biāo)，使患者獲得改善生活質(zhì)量的長期獲益。”

　　指南摘要如下：

　　【治療原則】

　　一、綜合治療

　　應(yīng)該對帕金森病的運(yùn)動癥狀和非運(yùn)動癥狀采取全面綜合的治療。治療方法和手段包括藥物治療、手術(shù)治療、運(yùn)動療法、心理疏導(dǎo)及照料護(hù)理等。藥物治療為首選，且是整個治療過程中的主要治療手段，手術(shù)治療則是藥物治療的一種有效補(bǔ)充。目前應(yīng)用的治療手段，無論是藥物或手術(shù)治療，只能改善患者的癥狀，并不能阻止病情的發(fā)展，更無法治愈。因此，治療不僅要立足當(dāng)前，并且需要長期管理，以達(dá)到長期獲益。

　　二、用藥原則

　　用藥原則應(yīng)該以達(dá)到有效改善癥狀、提高工作能力和生活質(zhì)量為目標(biāo)。提倡早期診斷、早期治療，不僅可以更好地改善癥狀，而且可能會達(dá)到延緩疾病進(jìn)展的效果。應(yīng)堅(jiān)持“劑量滴定”以避免產(chǎn)生藥物的急性副作用，力求實(shí)現(xiàn)“盡可能以小劑量達(dá)到滿意臨床效果”的用藥原則，避免或降低運(yùn)動并發(fā)癥尤其是異動癥的發(fā)生率。

　　治療應(yīng)遵循循證醫(yī)學(xué)的證據(jù)，也應(yīng)強(qiáng)調(diào)個體化特點(diǎn)，不同患者的用藥選擇需要綜合考慮患者的疾病特點(diǎn)(是以震顫為主，還是以強(qiáng)直少動為主)和疾病嚴(yán)重程度、有無認(rèn)知障礙、發(fā)病年齡、就業(yè)狀況、有無共病、藥物可能的副作用、患者的意愿、經(jīng)濟(jì)承受能力等因素，盡可能避免、推遲或減少藥物的副作用和運(yùn)動并發(fā)癥。進(jìn)行抗帕金森病藥物治療時，特別是使用左旋多巴時不能突然停藥，以免發(fā)生撤藥惡性綜合征。

　　【藥物治療】

　　根據(jù)臨床癥狀嚴(yán)重度的不同，可以將帕金森病的病程分為早期和中晚期，即將Hoehn-Yahr l～2.5級定義為早期，Hoehn-Yahr 3～5級定義為中晚期。以下我們分別對早期和中晚期帕金森病提出具體的治療意見。

　　一、早期帕金森病的治療

　　一旦早期診斷，即應(yīng)盡早開始治療，爭取掌握疾病的修飾時機(jī)，對今后帕金森病的整個治療成敗起關(guān)鍵性作用。早期治療可以分為非藥物治療(包括認(rèn)識和了解疾病、補(bǔ)充營養(yǎng)、加強(qiáng)鍛煉、堅(jiān)定戰(zhàn)勝疾病的信心以及社會和家人對患者的理解、關(guān)心與支持)和藥物治療。一般疾病初期多予單藥治療，但也可采用優(yōu)化的小劑量多種藥物(體現(xiàn)多靶點(diǎn))的聯(lián)合應(yīng)用，力求達(dá)到療效最佳、維持時間更長而運(yùn)動并發(fā)癥發(fā)生率最低的目標(biāo)。

　　藥物治療包括疾病修飾治療藥物和癥狀性治療藥物。疾病修飾治療藥物除了可能的疾病修飾作用外，也具有改善癥狀的作用;癥狀性治療藥物除了能夠明顯改善疾病癥狀外，部分也兼有一定的疾病修飾作用。

　　疾病修飾治療的目的是延緩疾病的進(jìn)展。目前，臨床上可能有疾病修飾作用的藥物主要包括單胺氧化酶B型(MAO-B)抑制劑和多巴胺受體(DR)激動劑等。MAO-B抑制劑中的司來吉蘭+維生素E(DATATOP)和雷沙吉蘭(ADAGIO)臨床試驗(yàn)可能具有延緩疾病進(jìn)展的作用;DR激動劑中的普拉克索CALM-PD研究和羅匹尼羅REAL-PET研究提示其可能具有疾病修飾的作用。大劑量(1200mg/d)輔酶Q10的臨床試驗(yàn)也提示其可能具有疾病修飾的作用。

　　(一)首選藥物原則(圖1)

　　1.早發(fā)型患者，在不伴有智能減退的情況下，可有如下選擇：①非麥角類DR激動劑;②MAO-B抑制劑;③金剛烷胺;④復(fù)方左旋多巴;⑤復(fù)方左旋多巴+兒茶酚-0-甲基轉(zhuǎn)移酶(COMT)抑制劑。首選藥物并非按照以上順序，需根據(jù)不同患者的具體情況而選擇不同方案。若遵照美國、歐洲的治療指南應(yīng)首選方案①、②或⑤;若患者由于經(jīng)濟(jì)原因不能承受高價格的藥物，則可首選方案③;若因特殊工作之需，力求顯著改善運(yùn)動癥狀，或出現(xiàn)認(rèn)知功能減退，則可首選方案④或⑤;也可在小劑量應(yīng)用方案①、②或③時，同時小劑量聯(lián)合應(yīng)用方案④。對于震顫明顯而其他抗帕金森病藥物療效欠佳的情況下，可選用抗膽堿能藥，如苯海索。

　　2.晚發(fā)型或有伴智能減退的患者，一般首選復(fù)方左旋多巴治療。隨著癥狀的加重，療效減退時可添加DR激動劑、MAO-B抑制劑或COMT抑制劑治療。盡量不應(yīng)用抗膽堿能藥物，尤其針對老年男性患者，因其具有較多的副作用。

　　(二)治療藥物

　　1.抗膽堿能藥：目前國內(nèi)主要應(yīng)用苯海索，劑量為1～2mg，3次/d。主要適用于伴有震顫的患者，而對無震顫的患者不推薦應(yīng)用。對<60歲的患者，要告知長期應(yīng)用本類藥物可能會導(dǎo)致其認(rèn)知功能下降，所以要定期復(fù)查認(rèn)知功能，一旦發(fā)現(xiàn)患者的認(rèn)知功能下降則應(yīng)立即停用;對≥60歲的患者最好不應(yīng)用抗膽堿能藥。狹角型青光眼及前列腺肥大患者禁用。

　　2.金剛烷胺：劑量為50～100mg，2～3次/d，末次應(yīng)在下午4時前服用。對少動、強(qiáng)直、震顫均有改善作用，并且對改善異動癥有幫助(C級證據(jù))。腎功能不全、癲癇、嚴(yán)重胃潰瘍、肝病患者慎用，哺乳期婦女禁用。

　　3.復(fù)方左旋多巴(芐絲肼左旋多巴、卡比多巴左旋多巴)：初始用量為62.5～125.0 mg，2～3次/d，根據(jù)病情而逐漸增加劑量至療效滿意和不出現(xiàn)副作用的適宜劑量維持，餐前l(fā) h或餐后1.5 h服藥。以往多主張盡可能推遲應(yīng)用，因?yàn)樵缙趹?yīng)用會誘發(fā)異動癥;現(xiàn)有證據(jù)提示早期應(yīng)用小劑量(≤400 mg/d)并不增加異動癥的發(fā)生。復(fù)方左旋多巴常釋劑具有起效快的特點(diǎn)，而控釋劑具有維持時間相對長，但起效慢、生物利用度低，在使用時，尤其是2種不同劑型轉(zhuǎn)換時需加以注意?；顒有?a href='http://regraff.com/yangsheng/xiaohuanake/' target='_blank'>消化道潰瘍者慎用，狹角型青光眼、精神病患者禁用。

　　4.DR激動劑：目前大多推崇非麥角類DR激動劑為首選藥物，尤其適用于早發(fā)型帕金森病患者的病程初期。因?yàn)椋@類長半衰期制劑能避免對紋狀體突觸后膜的DR產(chǎn)生“脈沖”樣刺激，從而預(yù)防或減少運(yùn)動并發(fā)癥的發(fā)生。激動劑均應(yīng)從小劑量開始，逐漸增加劑量至獲得滿意療效而不出現(xiàn)副作用為止。DR激動劑的副作用與復(fù)方左旋多巴相似，不同之處是它的癥狀波動和異動癥發(fā)生率低，而體位性低血壓、腳踝水腫和精神異常(幻覺、食欲亢進(jìn)、性欲亢進(jìn)等)的發(fā)生率較高。

　　DR激動劑有2種類型，麥角類包括溴隱亭、培高利特、d-二氫麥角隱亭、卡麥角林和麥角乙脲;非麥角類包括普拉克索、羅匹尼羅、吡貝地爾、羅替戈汀和阿樸嗎啡。麥角類DR激動劑可導(dǎo)致心臟瓣膜病變和肺胸膜纖維化，因此，目前已不主張使用，其中培高利特在國內(nèi)已停用。

　　目前國內(nèi)上市多年的非麥角類DR激動劑有：①吡貝地爾緩釋劑：初始劑量為50mg，每日1次，易產(chǎn)生副反應(yīng)患者可改為25 mg，每日2次，第2周增至50 mg，每日2次，有效劑量為150 mg/d，分3次口服，最大劑量不超過250 mg/d;②普拉克索：有2種劑型：常釋劑和緩釋劑。常釋劑的用法：初始劑量為0.125 mg，每日3次(個別易產(chǎn)生副反應(yīng)患者則為1～2次)，每周增加0.125 mg，每日3次，一般有效劑量為0.50～0.75 mg，每日3次，最大劑量不超過4.5 mg/d。緩釋劑的用法：每日的劑量與常釋劑相同，但為每日1次服用。

　　即將上市的非麥角類DR激動劑有：①羅匹尼羅：初始劑量為0.25 mg，每日3次，每周增加0. 75 mg至每日3 mg，一般有效劑量為每日3～9mg，分3次服用，最大日劑量為24 mg;②羅替戈?。撼跏紕┝? mg，每日1次，每周增加2 mg，一般有效劑量早期患者為每日6～8 mg，中晚期患者為8～16 mg。

　　國內(nèi)上市多年的麥角類DR激動劑有：①溴隱亭：0. 625 mg，每日1次，每隔5天增加0. 625 mg，有效劑量3.75～15. 00 mg/d，分3次口服;②a-二氫麥角隱亭：2.5 mg，每日2次，每隔5天增加2.5mg，有效劑量30～ 50 mg/d，分3次口服。上述5種藥物之間的劑量轉(zhuǎn)換為：吡貝地爾：普拉克索：羅匹尼羅：溴隱亭：d-二氫麥角隱亭=100：1：5：10：60)，因個體差異僅作為參考。

　　5.MAO-B抑制劑：主要有司來吉蘭和雷沙吉蘭，其中司來吉蘭有常釋劑和口腔黏膜崩解劑。司來吉蘭(常釋劑)的用法為2.5～5.0 mg，每日2次，在早晨、中午服用，勿在傍晚或晚上應(yīng)用，以免引起失眠，或與維生素E 2000 U合用(DATATOP方案);口腔黏膜崩解劑的吸收、作用、安全性均好于司來吉蘭常釋劑，用量為1. 25～2.50 mg/d。雷沙吉蘭的用量為1 mg，每日1次，早晨服用。胃潰瘍者慎用，禁與5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRI)合用。

　　6.COMT抑制劑：在疾病早期首選復(fù)方左旋多巴+COMT抑制劑如恩他卡朋雙多巴片(為恩他卡朋/左旋多巴/卡比多巴復(fù)合制劑，按左旋多巴劑量不同分成4種劑型治療，不僅可以改善患者癥狀，而且有可能預(yù)防或延遲運(yùn)動并發(fā)癥的發(fā)生，但FIRST-STEP及STRIDE-PD研究提示恩他卡朋雙多巴早期應(yīng)用并不能推遲運(yùn)動并發(fā)癥且增加異動癥發(fā)生的幾率，目前尚存爭議，有待進(jìn)一步來驗(yàn)證;在疾病中晚期，應(yīng)用復(fù)方左旋多巴療效減退時可以添加恩托卡朋或托卡朋治療而達(dá)到進(jìn)一步改善癥狀的作用。恩托卡朋用量為每次100～200mg，服用次數(shù)與復(fù)方左旋多巴相同，若每日服用復(fù)方左旋多巴次數(shù)較多，也可少于復(fù)方左旋多巴次數(shù)，需與復(fù)方左旋多巴同服，單用無效。托卡朋每次用量為100 mg，每日3次，第一劑與復(fù)方左旋多巴同服，此后間隔6h服用，可以單用，每日最大劑量為600 mg。其藥物副作用有腹瀉、頭痛、多汗、口干、轉(zhuǎn)氨酶升高、腹痛、尿色變黃等。托卡朋可能會導(dǎo)致肝功能損害，需嚴(yán)密監(jiān)測肝功能，尤其在用藥之后的前3個月。

　　二、中晚期帕金森病的治療

　　中晚期帕金森病，尤其是晚期帕金森病的臨床表現(xiàn)極其復(fù)雜，其中有疾病本身的進(jìn)展，也有藥物副作用或運(yùn)動并發(fā)癥的因素參與其中。對中晚期帕金森病患者的治療，一方面要繼續(xù)力求改善患者的運(yùn)動癥狀;另一方面要妥善處理一些運(yùn)動并發(fā)癥和非運(yùn)動癥狀。

　　(一)運(yùn)動并發(fā)癥的治療

　　運(yùn)動并發(fā)癥(癥狀波動和異動癥)是帕金森病中晚期常見的癥狀，調(diào)整藥物種類、劑量及服藥次數(shù)可以改善癥狀，手術(shù)治療如腦深部電刺激術(shù)(DBS)亦有療效。

　　1.癥狀波動的治療(圖2)：癥狀波動主要包括劑末惡化、開-關(guān)現(xiàn)象。

　　劑末惡化的處理方法為：

　?、俨辉黾臃脧?fù)方左旋多巴的每日總劑量，而適當(dāng)增加每日服藥次數(shù)，減少每次服藥劑量(以仍能有效改善運(yùn)動癥狀為前提)，或適當(dāng)增加每日總劑量(原有劑量不大的情況下)，每次服藥劑量不變，而增加服藥次數(shù);

　?、谟沙ａ寗Q用控釋劑以延長左旋多巴的作用時間，更適宜在早期出現(xiàn)劑末惡化，尤其發(fā)生在夜間時為較佳選擇，劑量需增加20%～30%(美國指南認(rèn)為不能縮短“關(guān)”期，為C級證據(jù)，而英國NICE指南推薦可在晚期患者中應(yīng)用，但不作為首選，為B級證據(jù));

　?、奂佑瞄L半衰期的DR激動劑，其中普拉克索、羅匹尼羅為B級證據(jù)，卡麥角林、阿樸嗎啡為C級證據(jù)，溴隱亭不能縮短“關(guān)”期，為C級證據(jù)，若已用DR激動劑而療效減退可嘗試換用另一種DR激動劑;

　　④加用對紋狀體產(chǎn)生持續(xù)性DA能刺激的COMT抑制劑，其中恩托卡朋為A級證據(jù)，托卡朋為B級證據(jù);

　?、菁佑肕AO-B抑制劑，其中雷沙吉蘭為A級證據(jù)，司來吉蘭為C級證據(jù);

　　⑥避免飲食(含蛋白質(zhì))對左旋多巴吸收及通過血腦屏障的影響，宜在餐前1h或餐后1.5h服藥，調(diào)整蛋白飲食可能有效;

　?、呤中g(shù)治療主要為丘腦底核(STN)行DBS可獲裨益，為C級證據(jù)。對開一關(guān)現(xiàn)象的處理較為困難，可以選用口服DR激動劑，或可采用微泵持續(xù)輸注左旋多巴甲酯或乙酯或DR激動劑(如麥角乙脲等)。

　　2.異動癥的治療(圖3)：異動癥(AIMs)又稱為運(yùn)動障礙，包括劑峰異動癥、雙相異動癥和肌張力障礙。

　　對劑峰異動癥的處理方法為：①減少每次復(fù)方左旋多巴的劑量;②若患者是單用復(fù)方左旋多巴，可適當(dāng)減少劑量，同時加用DR激動劑，或加用COMT抑制劑;③加用金剛烷胺(C級證據(jù));④加用非典型抗精神病藥如氯氮平;⑤若使用復(fù)方左旋多巴控釋劑，則應(yīng)換用常釋劑，避免控釋劑的累積效應(yīng)。

　　對雙相異動癥(包括劑初異動癥和劑末異動癥)的處理方法為：①若在使用復(fù)方左旋多巴控釋劑應(yīng)換用常釋劑，最好換用水溶劑，可以有效緩解劑初異動癥;②加用長半衰期的DR激動劑或延長左旋多巴血漿清除半衰期的COMT抑制劑，可以緩解劑末異動癥，也可能有助于改善劑初異動癥。微泵持續(xù)輸注DR激動劑或左旋多巴甲酯或乙酯可以同時改善異動癥和癥狀波動，目前正在試驗(yàn)口服制劑是否能達(dá)到同樣效果。其他治療異動癥的藥物如作用于基底節(jié)非DA能的腺苷A2A受體拮抗劑等治療效果的相關(guān)臨床試驗(yàn)正在開展。對晨起肌張力障礙的處理方法為：睡前加用復(fù)方左旋多巴控釋片或長效DR激動劑，或在起床前服用復(fù)方左旋多巴常釋劑或水溶劑;對“開”期肌張力障礙的處理方法同劑峰異動癥。手術(shù)治療方式主要為DBS，可獲裨益。

　　(二)姿勢平衡障礙的治療

　　姿勢平衡障礙是帕金森病患者摔跤的最常見原因，易在變換體位如轉(zhuǎn)身、起身和彎腰時發(fā)生，目前缺乏有效的治療措施，調(diào)整藥物劑量或添加藥物偶爾奏效。主動調(diào)整身體重心、踏步走、大步走、聽口令、聽音樂或拍拍子行走或跨越物體(真實(shí)的或假想的)等可能有益。必要時使用助行器甚至輪椅，做好防護(hù)。

　　【小結(jié)】

　　帕金森病的治療沒有絕對的固定模式，因?yàn)椴煌颊咧g的癥狀可能會存在區(qū)別，對治療的敏感度也存在一定差異。不同患者對治療的需求存在不同，同一患者在不同病情階段對治療的需求也不盡相同。因此，本指南可能適用于一般規(guī)律，在臨床實(shí)際應(yīng)用時，需注意詳細(xì)了解患者的病情(疾病嚴(yán)重程度、癥狀類型等)、治療反應(yīng)情況(是否有效、起效時間、作用維持時間、“開期”延長和“關(guān)期”縮短時間、有無副作用或并發(fā)癥)等，結(jié)合您自己的治療經(jīng)驗(yàn)，既遵循指南，又體現(xiàn)個體化原則，以期達(dá)到更為理想的治療效果。