李澄宇揭秘大腦快速記憶之謎

　　“人的大腦只開發(fā)了10%，海豚的腦力開發(fā)達(dá)到了20%。如果人的腦力開發(fā)達(dá)到20%至30%，人的判斷力、認(rèn)知能力、速度和力量等都將獲得極大提升。”這是時(shí)下熱映的科幻影片《超體》提出的一個(gè)假設(shè)。影片主人公Lucy一目十行、過目不忘的能力，令電影觀眾們?nèi)滩蛔〔孪耄何业挠洃浟δ芴岣叩绞裁闯潭?

　　在現(xiàn)實(shí)生活中，上海一群從事神經(jīng)科學(xué)研究的學(xué)者，已經(jīng)為未來人工幫助“記憶力提高”的可能性，埋下伏筆。

　　“沒看過《超體》，不知道這‘人腦’開發(fā)指的是人腦的哪一部分開發(fā)。”中科院上海生命科學(xué)研究院神經(jīng)科學(xué)研究所李澄宇研究員笑著聽完一大堆有關(guān)“人腦開發(fā)”的爭論，表情淡定地回復(fù)記者，“這是想象。”《超體》這顆票房炸彈，在真正“懂腦子”的神經(jīng)科學(xué)研究者這里，沒能激起“一絲波瀾”。

　　與說不清來由的“人腦開發(fā)”相比，李澄宇和他的課題組正在從事一項(xiàng)對人類未來短時(shí)記憶力提高極有幫助的研究——大腦究竟是如何在短時(shí)間內(nèi)記住某個(gè)事物并將其運(yùn)用于實(shí)際工作中的?

　　給你一個(gè)11位數(shù)的電話號碼，為什么有些人可以在幾秒鐘內(nèi)記住并撥打這個(gè)號碼，有些人卻記不住?10月24日，李澄宇課題組以在《科學(xué)》雜志上刊登論文的形式，正式向世界宣告——大腦內(nèi)側(cè)前額葉(即額頭后面的一片大腦區(qū)域，記者注)有效作用于動物的“短時(shí)記憶”能力，但它只負(fù)責(zé)在學(xué)習(xí)期間的記憶，并不具有“抉擇”功能。

　　可以想見的未來是，如果能用一種方法提高大腦內(nèi)側(cè)前額葉的工作能力，動物的短時(shí)記憶能力將能達(dá)到一個(gè)更高值。你說不定真能像Lucy一樣，變得比以前更“聰明”。

　　難以達(dá)到的“秒”級研究

　　上海市中心的核心地段，“奢侈”地坐落著一組極富特色的建筑群。青磚、紅瓦的低層建筑，掩映在至少有著數(shù)十年樹齡的法式梧桐之間，若隱若現(xiàn)。11月24日上午10點(diǎn)，這里陸陸續(xù)續(xù)正在進(jìn)出各式小型面包車，車上卸下一個(gè)個(gè)大小各異、寫滿各國文字的箱子。

　　幾個(gè)年輕人小心翼翼地把這些箱子搬上樓，生怕箱子蹭破點(diǎn)兒皮或者產(chǎn)生不必要的晃動。箱子里頭，有實(shí)驗(yàn)器材，也有實(shí)驗(yàn)用小動物。這些東西，都是科學(xué)家們的“寶貝”。

　　8樓是神經(jīng)科學(xué)研究所辦公和實(shí)驗(yàn)的場所。李澄宇極不情愿地帶記者去實(shí)驗(yàn)室看他的“寶貝”——一群頭上戴著粉色“小帽子”的褐色小鼠。“你最好不要進(jìn)去，它們對陌生人氣味很敏感。”他說。

　　這些小鼠是一群已經(jīng)被動過手術(shù)的實(shí)驗(yàn)動物，它們腦袋上的粉色器件是專用材料定制而成的“腦殼”替代物。通過這個(gè)粉色“帽子”，實(shí)驗(yàn)者可以通過控制“光”的變化，來影響小鼠大腦內(nèi)側(cè)前額葉的行為反應(yīng)。

　　實(shí)際上，大腦內(nèi)側(cè)前額葉對工作記憶功能可以產(chǎn)生影響，是一個(gè)早在79年前就被證明的事實(shí)。李澄宇并不需要對此進(jìn)行什么證明，他的研究更聚焦于內(nèi)側(cè)前額葉究竟是如何對記憶產(chǎn)生作用的，研究的是一張影響記憶的“路線圖”。

　　1935年，一個(gè)名叫雅各布森(Jacobson)的學(xué)者就用猴子實(shí)驗(yàn)證明了內(nèi)側(cè)前額葉的功能。他先在猴子面前放兩個(gè)盤子，左側(cè)盤子內(nèi)有食物，右側(cè)盤子內(nèi)沒有食物。然后用一塊擋板隔離猴子的視線，在這段時(shí)間里讓它只能在腦中記著“食物在哪兒”。聰明的猴子會在這段時(shí)間之后，直接將手伸向左側(cè)。

　　同樣的實(shí)驗(yàn)，使用同一只猴子，如果把猴子的大腦內(nèi)側(cè)前額葉部分摘除，那么它就無法做出正確的選擇。

　　類似直接取走內(nèi)側(cè)前額葉或者使用藥物暫時(shí)隔離內(nèi)側(cè)前額葉功能的做法，在過去數(shù)十年間，被科學(xué)家們使用了無數(shù)次。這樣做的一個(gè)弊端是，它所研究的“記憶延遲期”只能是較為長期的，而對“短時(shí)工作記憶”這項(xiàng)研究幾乎沒有幫助。

　　猴子視線被擋板隔離的這段時(shí)間，被稱為“記憶延遲期”。對于“短時(shí)工作記憶”來說，這段延遲期一般只有幾秒鐘到十幾秒鐘的時(shí)間，但現(xiàn)有的實(shí)驗(yàn)手段，此前尚無法研究精確到“秒”級的記憶。

　　79年前的那只猴子，只能證明大腦內(nèi)側(cè)前額葉能對動物記憶產(chǎn)生影響，但具體到“哪一部分”記憶，則有待研究。因?yàn)楹镒影咽稚煜蚴澄锉P的這個(gè)決定，可能是由多種“記憶模式”帶來的——它的大腦在延遲期間記錄的，可能是那只盤子，可能是一個(gè)把手伸向左側(cè)的動作，也可能是一個(gè)往哪里伸手的決定。簡單摘除前額葉并不能解決問題。

　　后來，科學(xué)界研制出一種能暫時(shí)“抹去”內(nèi)側(cè)前額葉功能的藥物，但這種藥物抹去功能的時(shí)長，有時(shí)是十幾分鐘，有時(shí)是一個(gè)小時(shí)。也就是說，可供科學(xué)家進(jìn)行研究的“延遲期”至少要長過藥物作用時(shí)間，無法進(jìn)入“秒”級研究。

　　正是上述原因，導(dǎo)致數(shù)十年來對“短時(shí)工作記憶”的研究進(jìn)展緩慢。“因?yàn)榭茖W(xué)家們很難找到一種能在幾秒鐘內(nèi)影響短時(shí)記憶的實(shí)驗(yàn)手段，沒有‘秒’級的研究。”李澄宇說。

　　花了3年來訓(xùn)練小鼠

　　2009年，從美國加州大學(xué)伯克利分校學(xué)成歸來的李澄宇找到了一個(gè)在他看來“自然而然”的研究方法。一方面用“光遺傳”的手段來影響小鼠短時(shí)記憶的“延遲期”，另一方面，以小鼠的嗅覺為基礎(chǔ)進(jìn)行短時(shí)工作記憶的研究。

　　這其實(shí)是一項(xiàng)并不算太復(fù)雜的實(shí)驗(yàn)。首先要做的，就是訓(xùn)練小鼠。

　　李澄宇實(shí)驗(yàn)室里的小鼠，平時(shí)是沒有水喝的。它們只有在成功完成任務(wù)的時(shí)候，才能從科研人員遞來的固定器皿中舔到一口水。

　　這次的任務(wù)是——當(dāng)科研人員為小鼠送上兩種不同的氣味時(shí)，小鼠就可以舔到一口水;反之，如果聞到的氣味相同，則沒有水喝。

　　兩種氣味的給予時(shí)間間隔是6秒。聞到第一種氣味時(shí)，小鼠開啟了短時(shí)記憶“延遲期”，6秒鐘后，實(shí)驗(yàn)者再給第二種氣味，兩種氣味都聞過后，小鼠開始做抉擇——舔水或者不舔。

　　而李澄宇的研究時(shí)段，就是從第一次給氣后的第二秒，到第二次給氣前，總共4秒鐘時(shí)間。在這個(gè)“記憶延遲期”里，科研人員會通過小鼠頭上的粉色“帽子”給綠色光。這種顏色的光早前被其他科學(xué)家證明，能對表達(dá)NpHR這種光遺傳分子的細(xì)胞產(chǎn)生亞秒級的抑制作用。

　　一開始，小鼠們笨笨的。它們并不太配合科研人員的實(shí)驗(yàn)，總是“錯(cuò)舔”。時(shí)間長了，訓(xùn)練次數(shù)多了，小鼠的成功率越來越高。

　　正式的實(shí)驗(yàn)，科研小組一天會給小鼠100次光，總共5天。數(shù)據(jù)顯示，在小鼠完成任務(wù)的成功率較低階段，即50%至90%成功率間，給光會使得成功率更低一些，即對“延遲期”記憶有影響;但在成功率保持90%以上的階段，也就是小鼠學(xué)會“不同氣味舔水”后，給光并不會降低成功率。

　　這一現(xiàn)象，證明了一個(gè)此前長期不曾被證明過的理論——大腦內(nèi)側(cè)前額葉皮層細(xì)胞只負(fù)責(zé)工作記憶行為學(xué)習(xí)時(shí)的信息存儲，對抉擇行為沒有影響。因?yàn)樵谛∈髮W(xué)習(xí)“不同氣味舔水”的過程中，記憶好壞受到影響;但在小鼠學(xué)會了“不同氣味舔水”以后，也就是成功率保持在90%以上后，負(fù)責(zé)短時(shí)記憶的細(xì)胞們就不再會受到光的影響了。小鼠學(xué)會這個(gè)任務(wù)之后，工作記憶的存儲是由大腦的其他部位來完成的。

　　這個(gè)如今在李澄宇口中“自然而然的”研究方法，事實(shí)上花了課題組13名科研人員整整3年的時(shí)間去實(shí)現(xiàn)。從2009年到2012年，課題組一直在摸索，怎樣搭建一個(gè)好的平臺去做研究，而從2012年至今，課題組只是在按照既定計(jì)劃做實(shí)驗(yàn)。

　　李澄宇說，最難的不是“光遺傳”，也不是引入“氣味”，而是“行為范式”——用什么方法來教小鼠、教會小鼠什么，以保證實(shí)驗(yàn)研究的時(shí)段剛好是“記憶延遲期”而不是“抉擇延遲期”。

　　對普通人而言，“記憶延遲期”和“抉擇延遲期”似乎只是極其微小的差別。但就是這個(gè)微小的差別，科學(xué)家們花了大把的時(shí)間去研究——用什么實(shí)驗(yàn)手段，能把“記憶”和“抉擇”這兩個(gè)行為分開來進(jìn)行研究。

　　79年前的猴子記憶研究，就沒能做到這一點(diǎn)。因?yàn)榭茖W(xué)家只給猴子看了一次“食物在哪兒”，因此很難判斷它在“延遲期間”究竟是僅僅留下了記憶，還是順帶也做了決定，也不能清晰判斷大腦內(nèi)側(cè)前額葉皮層細(xì)胞到底是起了什么樣的作用。

　　這個(gè)微小的差別，花了科學(xué)家們近80年的時(shí)間去區(qū)分。

　　李澄宇實(shí)驗(yàn)的一大亮點(diǎn)，即在于“不同氣味舔水”這個(gè)小鼠行為范式上。在第一次給氣后，小鼠要做的事，僅僅是“記憶”而已，因?yàn)樵诘诙谓o氣以前，它根本不需要做任何抉擇。

　　這個(gè)聽上去極其簡單的“行為范式”，保證了課題組的研究被準(zhǔn)確地控制在“記憶延遲期”而不是“抉擇延遲期”。

　　李澄宇告訴記者，決定用小鼠的嗅覺做實(shí)驗(yàn)并不算太難。“嗅覺是動物最敏感的一種感官，很自然就會想到用它。”在伯克利工作時(shí)，他的博士后導(dǎo)師使用的研究方法是基于小鼠視覺的，但李澄宇回國后，根據(jù)自己的研究方向，果斷確定了嗅覺這個(gè)選項(xiàng)，“視覺研究訓(xùn)練動物相對會困難些”。

　　接下來的問題是，短時(shí)干預(yù)，用什么手段好?

　　2010年前后，學(xué)界興起了一股“光遺傳學(xué)”熱。斯坦福大學(xué)的神經(jīng)科學(xué)家卡爾·戴瑟羅特(Karl Deisseroth)將對光敏感的藻類蛋白轉(zhuǎn)入小鼠神經(jīng)元，起到“開關(guān)”神經(jīng)元細(xì)胞的作用，通過光的刺激控制細(xì)胞工作或者停工。

　　這項(xiàng)技術(shù)的應(yīng)用研究領(lǐng)域涵蓋多個(gè)經(jīng)典實(shí)驗(yàn)動物種系，包括小鼠、大鼠、猴子等，并涉及神經(jīng)科學(xué)研究的多個(gè)方面，包括神經(jīng)環(huán)路基礎(chǔ)研究、學(xué)習(xí)記憶研究、成癮性研究等。

　　李澄宇是較早把這項(xiàng)技術(shù)運(yùn)用于學(xué)習(xí)記憶研究領(lǐng)域的學(xué)者之一。因?yàn)槭?ldquo;之一”，這其實(shí)也并不足以使得他的研究成果能夠登上《科學(xué)》雜志，“主要可能就是因?yàn)槟莻€(gè)行為范式，這個(gè)比較難”。

　　這個(gè)說話嚴(yán)謹(jǐn)?shù)目茖W(xué)家，很不喜歡談自己研究所處的“學(xué)界地位”。“所有科學(xué)研究，盡管在小的領(lǐng)域有競爭，但大部分都是建立在合作基礎(chǔ)上。”他毫不諱言自己的研究其實(shí)從同行處獲得了很多幫助，比如深圳先進(jìn)技術(shù)研究院王立平教授在光遺傳學(xué)技術(shù)方面，比如華東師大上海腦功能基因組學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室負(fù)責(zé)人林龍年教授在電生理記錄方法方面，等等。

　　未來，李澄宇的研究方向依舊會是工作記憶，“要研究其他腦區(qū)是怎么參與短時(shí)工作記憶的”。

　　這種聽上去枯燥無比、天天同老鼠打交道的基礎(chǔ)研究，總被很多人認(rèn)為沒什么用。登上《科學(xué)》雜志以來，采訪李澄宇的記者們問得最多的問題：就是“這項(xiàng)研究有什么用?未來能有哪些應(yīng)用?”他總是出于禮貌想出一些通俗易懂的應(yīng)用前景來，實(shí)際卻都是些沒譜的事兒。“過10年再問我這個(gè)問題還差不多，現(xiàn)在還沒研究清楚怎么回事兒呢。”他聳了聳肩，有些困難地“憋”出這句話來。