甲苯磺酸索拉非尼片說明書

時(shí)間：2017-05-16 11:51:32 映卿966由分享

　　甲苯磺酸索拉非尼片治療不能手術(shù)的晚期腎細(xì)胞癌和治療無法手術(shù)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的原發(fā)肝細(xì)胞癌。下面是學(xué)習(xí)啦小編整理的甲苯磺酸索拉非尼片說明書，歡迎閱讀。

　　甲苯磺酸索拉非尼片商品介紹

　　通用名：甲苯磺酸索拉非尼片

　　生產(chǎn)廠家: Bayer Schering Pharma AG(德國)

　　批準(zhǔn)文號：H20130137

　　藥品規(guī)格：0.2g*60片

　　藥品價(jià)格：￥28229元

　　甲苯磺酸索拉非尼片說明書

　　【通用名稱】甲苯磺酸索拉非尼片

　　【商品名稱】甲苯磺酸索拉非尼片(多吉美)

　　【拼音全碼】JiaBenHuangSuanSuoLaFeiNiPian(DuoJiMei)

　　【主要成份】化學(xué)名：4-(4-{3-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]脲基}苯氧基)-N2-甲基吡啶-2-羧酰胺-4-甲苯磺酸鹽分子式：C21H16ClF3N4O3•C7H8O3S分子量：637.0

　　【性狀】甲苯磺酸索拉非尼片(多吉美)為紅色圓形片。

　　【適應(yīng)癥/功能主治】1、治療不能手術(shù)的晚期腎細(xì)胞癌。2、治療無法手術(shù)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的原發(fā)肝細(xì)胞癌。目前缺乏在晚期肝細(xì)胞癌患者中索拉非尼與介入治療如肝動(dòng)脈栓塞化療(TACE)比較的隨機(jī)對照臨床研究數(shù)據(jù)，因此尚不能明確甲苯磺酸索拉非尼片(多吉美)相對介入治療的優(yōu)劣，也不能明確對既往接受過介入治療后患者使用索拉非尼是否有益(見

　　【規(guī)格型號】0.2g*60s

　　【用法用量】口服，以一杯溫開水吞服。推薦劑量：推薦服用索拉非尼的劑量為每次0.4g(2×0.2g)、每日兩次，空腹或伴低脂、中脂飲食服用。

　　【不良反應(yīng)】以下數(shù)據(jù)主要來自甲苯磺酸索拉非尼片(多吉美)在晚期肝細(xì)胞癌和晚期腎細(xì)胞癌臨床試驗(yàn)中獲得的安全性數(shù)據(jù)，包括歐美和亞洲國家的數(shù)據(jù)(見

　　【禁忌】對索拉非尼或藥物的非活性成分有嚴(yán)重過敏癥狀的患者禁用。

　　【注意事項(xiàng)】甲苯磺酸索拉非尼片(多吉美)必須在有使用經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生指導(dǎo)下服用。目前缺乏在晚期肝細(xì)胞癌患者中索拉非尼與介入治療如TACE比較的隨機(jī)對照臨床研究數(shù)據(jù)，因此尚不能明確甲苯磺酸索拉非尼片(多吉美)相對介入治療的優(yōu)勢，也不能明確對既往接受過介入治療后患者使用索拉非尼是否有益(見

　　【兒童用藥】尚無兒童患者應(yīng)用索拉非尼的安全性及有效性資料。

　　【老年患者用藥】不需根據(jù)患者的年齡(65歲以上)調(diào)整劑量。

　　【孕婦及哺乳期婦女用藥】妊娠尚無妊娠期婦女服用索拉非尼的足夠臨床資料。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明藥物存在生殖毒性包括致畸性。索拉非尼和其代謝產(chǎn)物可通過大鼠的胎盤屏障，推測索拉非尼可抑制胎兒的血管生成。育齡婦女在治療期間應(yīng)注意避孕。如在孕期應(yīng)用索拉非尼，應(yīng)告知患者藥物對胎兒可能產(chǎn)生的危害，包括嚴(yán)重畸形(致畸性)，發(fā)育障礙和胎兒死亡(胚胎毒性)。孕期避免應(yīng)用索拉非尼。只有在治療收益超過對胎兒產(chǎn)生的可能危害時(shí)，才應(yīng)用于妊娠婦女(見

　　【藥物相互作用】)。多烯紫杉醇：既往研究結(jié)果顯示，多烯紫杉醇(75mg/m2或100mg/m2)與索拉非尼(0.2g或0.4g每日兩次給藥)聯(lián)合應(yīng)用時(shí)(索拉非尼在多烯紫杉醇用藥時(shí)停用三天)，可導(dǎo)致多烯紫杉醇的AUC增加36%-80%。建議甲苯磺酸索拉非尼片(多吉美)與多烯紫杉醇聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，需謹(jǐn)慎(見

　　【藥物過量】尚無索拉非尼服用過量的特殊治療措施。索拉非尼的高劑量為每次0.8g，每日兩次，在此劑量下所觀察到的主要不良反應(yīng)為腹瀉和皮膚毒副反應(yīng)。如懷疑服用過量，則應(yīng)停藥并對患者進(jìn)行相應(yīng)的支持治療。

　　【藥理毒理】藥理作用索拉非尼是多種激酶抑制劑，在體外可抑制腫瘤細(xì)胞增殖。索拉非尼抑制腫瘤細(xì)胞增殖，包括小鼠腎細(xì)胞癌、RENCA模型和無胸腺小鼠移植多種人腫瘤模型，并抑制腫瘤血管生成。毒理研究通過小鼠、大鼠、犬和兔評價(jià)了索拉非尼的臨床前安全性。重復(fù)劑量毒性試驗(yàn)顯示不同器官輕度至中度的改變(退化和再生)。幼年和發(fā)育期犬多次給藥后可觀察到對骨和牙齒的影響，包括索拉非尼劑量達(dá)600mg/m²體表面積時(shí)(相當(dāng)于臨床推薦劑量500mg/m²體表面積時(shí)的1.2倍)股骨骺板不規(guī)則增厚，此生長板附近骨髓細(xì)胞減少(200mg/m²/天)和牙質(zhì)成分的改變(600mg/m²/天)。在成年犬未發(fā)現(xiàn)類似情況。致突變性：以哺乳動(dòng)物細(xì)胞(中國倉鼠卵巢)進(jìn)行了體外染色體畸變試驗(yàn)，索拉非尼在代謝激活時(shí)具遺傳毒性。生產(chǎn)過程中某一中間體的體外細(xì)胞遺傳學(xué)試驗(yàn)(Ames試驗(yàn))結(jié)果為陽性，藥品中其限度控制在0.15%以下。Ames試驗(yàn)和小鼠體內(nèi)微核試驗(yàn)表明索拉非尼不具有遺傳毒性(受試藥物中此中間體含量為0.34%)。致癌性：未進(jìn)行索拉非尼的致癌性試驗(yàn)。生殖毒性：未進(jìn)行特異性動(dòng)物生育力試驗(yàn)。重復(fù)用藥毒性試驗(yàn)觀察到動(dòng)物的生殖器官改變，因此可預(yù)見藥物對雄性和雌性生育力的損害。典型的改變包括大鼠睪丸、副睪、前列腺和精囊的退化和阻滯。當(dāng)索拉非尼的日劑量達(dá)到150mg/m²體表面積(相當(dāng)于臨床推薦劑量500mg/m²體表面積時(shí)的0.3倍)時(shí)，這些效應(yīng)比較明顯。當(dāng)劑量達(dá)到30mg/m²/日時(shí)，在雌性大鼠的卵巢中可觀察到黃體中心性壞死和卵泡發(fā)育停滯。對試驗(yàn)犬，當(dāng)劑量達(dá)到600mg/m²/日時(shí)，出現(xiàn)生精管退化;當(dāng)劑量達(dá)到1200mg/m²/日時(shí)，出現(xiàn)精液減少。大鼠、兔應(yīng)用索拉非尼出現(xiàn)胚胎毒性、致畸性，包括母體和胎兒的體重減輕，流產(chǎn)機(jī)率增加，外表和內(nèi)臟畸形增多。大鼠和兔口服劑量分別為6mg/m²/天、36mg/m²/天時(shí)觀察到對胎兒的不良后果。

　　【藥代動(dòng)力學(xué)】與口服溶液相比，服用索拉非尼片劑平均相對生物利用度為38%-49%。索拉非尼的清除半衰期約為25-48小時(shí)。與單劑量給藥相比，重復(fù)給藥7天可達(dá)到2.5-7倍的蓄積。給藥7天后，索拉非尼血藥濃度達(dá)到穩(wěn)態(tài)，平均血藥濃度峰谷比小于2。吸收分布索拉非尼口服后約3小時(shí)達(dá)到高血藥濃度。中度脂肪飲食與禁食狀態(tài)下的生物利用度相似。高脂飲食時(shí)，索拉非尼的生物利用度較禁食狀態(tài)時(shí)降低29%。當(dāng)口服劑量超過0.4g每日兩次時(shí)，平均Cmax和AUC的升高不成線性關(guān)系。在體外，索拉非尼與人血漿蛋白結(jié)合率為99.5%。代謝和清除索拉非尼主要在肝臟內(nèi)通過CYP3A4介導(dǎo)的氧化作用代謝，除此之外，還有UGT1A9介導(dǎo)的糖苷酸代謝。血藥濃度達(dá)到穩(wěn)態(tài)時(shí)，索拉非尼在血漿中約占全部血液分析物70%-85%的比例。索拉非尼有8個(gè)已知代謝產(chǎn)物，其中5個(gè)在血漿中被檢出。索拉非尼在血漿中的主要循環(huán)代謝產(chǎn)物為吡啶類-N-氧化物。體外試驗(yàn)表明，該物質(zhì)的效能與索拉非尼相似，它包含了穩(wěn)態(tài)血漿中約9%-16%的血液分析物?？诜?00mg索拉非尼(溶液劑)后，96%的藥物在14天內(nèi)被消除，其中77%通過糞便排泄，19%以糖苷酸化代謝產(chǎn)物的形式通過尿液排泄。有51%的原形藥物隨糞便排泄，尿液中未發(fā)現(xiàn)原形藥物。酶抑制性體外試驗(yàn)人肝微粒體試驗(yàn)表明索拉非尼競爭性地抑制CYP2C19，CYP2D6和CYP3A4。索拉非尼可升高某些藥物(這些酶的底物)的血藥濃度。索拉非尼通過UGT1A1和UGT1A9通路抑制糖苷酸代謝。當(dāng)這些藥物和索拉非尼合用時(shí)，可能會增加UGT1A1和UGT1A9的代謝底物的暴露濃度。體外試驗(yàn)顯示索拉非尼抑制CYP2B6和CYP2C8，Ki值分別是6和1-2µM。當(dāng)和索拉非尼同時(shí)用藥時(shí)，CYP2B6和CYP2C8的全身暴露量升高。CYP2C9底物人肝微粒體試驗(yàn)表明索拉非尼競爭性地抑制CYP2C9，其Ki值為7-8µM。通過患者(索拉非尼組和安慰劑組)合用華法林來評價(jià)索拉非尼對CYP2C9底物的潛在作用，索拉非尼組患者的PT-INR相對于基線的平均變化并不高于安慰劑組。該結(jié)果表明索拉非尼并非CYP2C9的體內(nèi)抑制劑。CYP3A4抑制劑酮康唑是CYP3A4的強(qiáng)抑制劑，健康男性志愿者使用

　　【貯藏】低于25℃密封保存

　　【包裝】60片/盒，鋁鋁包裝。

　　【有效期】30月

　　【執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)】進(jìn)口藥品注冊標(biāo)準(zhǔn)JX20070240

　　【批準(zhǔn)文號】H20130137

　　【生產(chǎn)企業(yè)】BayerScheringPharmaAG(德國)

　　【臨床試驗(yàn)】項(xiàng))。建議醫(yī)生根據(jù)患者具體情況綜合考慮，選擇適宜治療手段?！九R床試驗(yàn)】項(xiàng)下)。因?yàn)榕R床試驗(yàn)是在廣泛多樣的條件下進(jìn)行的，在某個(gè)臨床試驗(yàn)中觀察到的不良反應(yīng)發(fā)生率不能與在其他臨床試驗(yàn)中的發(fā)生率進(jìn)行直接比較，也不能反映實(shí)際觀察到的發(fā)生率。歐美關(guān)鍵的支持甲苯磺酸索拉非尼片(多吉美)上市的臨床研究的安全性數(shù)據(jù)：常見的不良反應(yīng)有腹瀉，皮疹，脫發(fā)和手足皮膚反應(yīng)(國際醫(yī)學(xué)用語詞典(MedDRA)對應(yīng)為手足感覺不良綜合征)?！九R床試驗(yàn)】項(xiàng))。建議醫(yī)生根據(jù)患者具體情況綜合考慮，選擇適宜治療手段。妊娠：育齡婦女在治療期間應(yīng)注意避孕。應(yīng)告知育齡婦女患者，藥物對胎兒可能產(chǎn)生的危害，包括嚴(yán)重畸形(致畸性)，發(fā)育障礙和胎兒死亡(胚胎毒性)。孕期應(yīng)避免應(yīng)用索拉非尼。只有在治療收益超過對胎兒產(chǎn)生的可能危害時(shí)，才能應(yīng)用于妊娠婦女。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中已經(jīng)發(fā)現(xiàn)索拉非尼有致畸性和胚胎-胎兒毒性(包括流產(chǎn)危險(xiǎn)增加、發(fā)育障礙)，并且這些危害作用在明顯低于臨床劑量時(shí)即出現(xiàn)?；谒骼悄釋Χ喾N激酶抑制的機(jī)理和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果，從而推測孕婦服用索拉非尼會危害胎兒。哺乳期婦女在索拉非尼的治療期間應(yīng)停止哺乳。皮膚毒性：手足皮膚反應(yīng)和皮疹是服用索拉非尼常見的不良反應(yīng)。皮疹和手足皮膚反應(yīng)通常多為NCICTCAE1到2級，且多于開始服用索拉非尼后的6周內(nèi)出現(xiàn)。對皮膚毒性反應(yīng)的處理包括局部用藥以減輕癥狀，暫時(shí)性停藥或/和對索拉非尼進(jìn)行劑量調(diào)整。對于皮膚毒性嚴(yán)重或反應(yīng)持久的患者需要永久停用索拉非尼。高血壓：服用索拉非尼的患者高血壓的發(fā)病率會增加。高血壓多為輕到中度，多在開始服藥后的早期階段就出現(xiàn)，用常規(guī)的降壓藥物即可控制。應(yīng)定期監(jiān)控血壓，如有需要?jiǎng)t按照標(biāo)準(zhǔn)治療方案進(jìn)行治療。對應(yīng)用降壓藥物后仍嚴(yán)重或持續(xù)的高血壓或出現(xiàn)高血壓危象的患者需考慮永久停用索拉非尼。出血：服用索拉非尼治療后可能增加出血機(jī)會。嚴(yán)重出血并不常見。一旦出血需治療，建議考慮永久停用索拉非尼。華法林：部分同時(shí)服用索拉非尼和華法林治療的患者偶發(fā)出血或INR升高。對合用華法林的患者應(yīng)定期監(jiān)測凝血酶原時(shí)間的改變、INR值并注意臨床出血跡象。傷口愈合并發(fā)癥：服用索拉非尼對傷口愈合的影響未進(jìn)行正式的研究。需要做大手術(shù)的患者建議暫停索拉非尼，手術(shù)后患者何時(shí)再應(yīng)用索拉非尼的臨床經(jīng)驗(yàn)有限，因此決定患者再次服用前應(yīng)先從臨床考慮，確保傷口愈合。心肌缺血和/或心肌梗死：在試驗(yàn)11213中，治療相關(guān)的心肌缺血/心肌梗死在索拉非尼組的發(fā)生率(2.9%)高于安慰劑組(0.4%)。在試驗(yàn)100554中，治療相關(guān)的心肌缺血/心肌梗死在索拉非尼組的發(fā)生率為2.7%，在安慰劑組的發(fā)生率為1.7%。不穩(wěn)定的冠心病患者和近期的心肌梗死患者沒有入組這兩項(xiàng)試驗(yàn)。對于發(fā)生心肌缺血和/或心肌梗死的患者應(yīng)該考慮暫時(shí)或永久停用索拉非尼的治療。胃腸道穿孔：胃腸道穿孔較為少見。在服用索拉非尼的患者中報(bào)告出現(xiàn)胃腸道穿孔的不足1%。在一些病例中，胃腸道穿孔和腹腔內(nèi)腫瘤無關(guān)。應(yīng)停止甲苯磺酸索拉非尼片(多吉美)治療(見【臨床試驗(yàn)】腎細(xì)胞癌：在以下4個(gè)臨床試驗(yàn)中進(jìn)行了索拉非尼治療晚期腎細(xì)胞癌的安全性及有效性研究：試驗(yàn)11213是一項(xiàng)III期、國際多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照研究，包括了903名至少接受過一次化療或免疫治療的不能手術(shù)或轉(zhuǎn)移性腎癌患者。主要研究終點(diǎn)是總生存期(OS)和無進(jìn)展生存期(PFS)，次要研究終點(diǎn)是腫瘤反應(yīng)率(RR)?；颊弑浑S機(jī)分為兩組，試驗(yàn)組索拉非尼0.4g，每日兩次(N=451)，對照組給予安慰劑(N=452)。兩組的基線人口統(tǒng)計(jì)學(xué)特征是均衡的。接近一半的患者ECOG*評分為0，另一半的患者為MSKCC**低預(yù)后組(*ECOG：東部腫瘤協(xié)作組;**MSKCC：紐約斯隆•凱特琳紀(jì)念癌癥中心)。影像學(xué)可見的血管侵犯和/或肝外播散終分析顯示：索拉非尼相對于安慰劑在總生存期(OS)方面的優(yōu)勢具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(HR=0.69，P=0.00058，見表18和圖4)。在預(yù)設(shè)的分層因素(ECOG評分、影像學(xué)可見的血管侵犯和/或肝外腫瘤擴(kuò)散出現(xiàn)與否，以及地區(qū))中，風(fēng)險(xiǎn)比支持索拉非尼優(yōu)于安慰劑。索拉非尼組的腫瘤進(jìn)展時(shí)間(TTP)值高于安慰劑組(HR：0.58，p=0.000007，見表18和圖5)。亞組分析結(jié)果中，乙型肝炎病毒陽性(實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果)患者的總生存期見表19和圖6;丙型肝炎病毒陽性(實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果)患者的總生存期見表20;既往接受過TACE治療的患者總生存期見表21。表18：試驗(yàn)100554的有效性結(jié)果療效參數(shù)索拉非尼(N=299)安慰劑(N=303)P值HR(95%CI)總生存期(OS)[中位數(shù)，天(95%CI)]324(286,405)241(206,276)0.00058*0.69(0.55,0.87)腫瘤進(jìn)展時(shí)間(TTP)**[中位數(shù)，天(95%CI)]168(126,210)86(82,120)0.0000070.58(0.45,0.74)CI：置信區(qū)間，HR：風(fēng)險(xiǎn)比*在一項(xiàng)比較中，如果p值<0.0077，則可認(rèn)為此項(xiàng)比較具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(O’BrienFling停止邊界)**根據(jù)RECIST標(biāo)準(zhǔn)判斷的影像學(xué)進(jìn)展圖4：試驗(yàn)100554中總生存期(OS)的Kaplan-Meier曲線(意向治療人群)圖5：試驗(yàn)100554中腫瘤進(jìn)展時(shí)間(TTP)的Kaplan-Meier曲線(意向治療人群)表19：試驗(yàn)100554中乙型肝炎病毒陽性患者總生存期*索拉非尼組(N=40)安慰劑組(N=31)中位總生存期(天)359186風(fēng)險(xiǎn)比(HR)(95%C.I.)0.67(0.35,1.31)*由于樣本量有限，對亞組分析結(jié)果的解釋應(yīng)謹(jǐn)慎。圖6：試驗(yàn)100554中乙型肝炎病毒陽性患者生存曲線表20：試驗(yàn)100554中丙型肝炎病毒陽性患者總生存期*索拉非尼組(N=93)安慰劑組(N=84)中位總生存期(天)426241風(fēng)險(xiǎn)比(HR)(95%C.I.)0.50(0.33,0.78)*由于樣本量有限，對亞組分析結(jié)果的解釋應(yīng)謹(jǐn)慎。表21：試驗(yàn)100554中既往接受過TACE治療的患者總生存期索拉非尼組(N=86)安慰劑組(N=90)中位總生存期(天)362302風(fēng)險(xiǎn)比(HR)(95%C.I.)0.75(0.49,1.14)*由于樣本量有限，且存在基線不均衡因素，對亞組分析結(jié)果的解釋應(yīng)謹(jǐn)慎。

　　多吉美的功效與作用多吉美治療不能手術(shù)的晚期腎細(xì)胞癌和治療無法手術(shù)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的原發(fā)肝細(xì)胞癌。

　　甲苯磺酸索拉非尼片服用常見問題

　　不良反應(yīng)和適應(yīng)癥是藥物的兩重性，都是因?yàn)樗幬锏倪x擇性發(fā)生的，因?yàn)橹委熌康乃杂行┻x擇性就會相應(yīng)地成為不良反應(yīng)。甲苯磺酸索拉非尼片是抗腫瘤的處方用藥，那么，甲苯磺酸索拉非尼片有不良發(fā)應(yīng)嗎?

　　和其他的抗癌藥物一樣，甲苯磺酸索拉非尼片也是會引起一些不良反應(yīng)的，主要最常見的藥物相關(guān)不良事件有腹瀉，皮疹，脫發(fā)和手足綜合征。檢查異常實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)用索拉非尼后通常會出現(xiàn)脂肪酶和淀粉酶升高。還有研究顯示，索拉非尼組12%患者為CTCAE3或4級脂肪酶升高，安慰劑組患者為7%。索拉非尼組1%患者出現(xiàn)CTCAE3或4級淀粉酶升高，安慰劑組患者為3%。451例服用索拉非尼的患者2例發(fā)生胰腺炎(CTCAE4級)，而安慰劑組451例患者中為1例發(fā)生(CTCAE2級)。以上數(shù)據(jù)是來自于歐美的研究觀察所得的。

　　在亞洲人的用藥安全與歐美關(guān)鍵性的臨床研究相比較，試驗(yàn)中報(bào)告的與藥物相關(guān)的不良事件是相似的，最常見的有脂肪酶升高，手足綜合征，脫發(fā)，淀粉酶升高，皮疹/脫屑和腹瀉。試驗(yàn)11559是一項(xiàng)在亞洲進(jìn)行的索拉非尼治療晚期腎癌的多中心、非隨機(jī)的Ⅲ期臨床研究，包括中國大陸和臺灣，該研究正在進(jìn)行中。目前在所有的至少接受過一次索拉非尼治療的29名患者中，21名患者(72.4%)發(fā)生了與藥物相關(guān)的不良事件，常見的為手足綜合征(27.6%)，皮疹(20.7%)，高血壓(6.9%)，腹瀉(6.9%)，疲勞(6.9%)等。在試驗(yàn)中索拉非尼體現(xiàn)了良好的安全性，發(fā)生的不良事件大多輕微，且可以耐受。

　　以上是甲苯磺酸索拉非尼片不良反應(yīng)的相關(guān)介紹，但是患者只要按照用法用量服用，通常是不會發(fā)生嚴(yán)重的不良反應(yīng)的?；颊呷绻诜闷陂g出現(xiàn)一些比較嚴(yán)重的不良反應(yīng)，就應(yīng)該及時(shí)咨詢醫(yī)生，到醫(yī)院就診。

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